作为继小分子化药、抗体药物之后的“第三大药物范式”，小核酸药物正凭借其“源头干预”的独特机制，重塑现代制药的边界。下面上海国际生物医药合作大会就来简单梳理当前主流的小核酸药物技术类型，并剖析其在全球及中国市场的发展现状与演进逻辑。
一、 核心药物类型：从ASO到siRNA的技术演进
小核酸药物通常指由十几个至几十个核苷酸组成的短链核酸分子，主要分为以下几大技术路径：
- 反义寡核苷酸（ASO）
作为最早商业化的类型，ASO为单链结构。其作用机制如同“基因剪刀”或“分子胶水”，既可通过RNase H1酶降解靶标mRNA，也可通过空间位阻效应调控mRNA剪接或抑制翻译。代表药物包括治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的诺西那生（Nusinersen）以及治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）的Eplontersen。
- 小干扰RNA（siRNA）
siRNA为双链结构，是当前商业化最活跃的赛道。它利用RNA干扰（RNAi）机制，通过RISC复合物精准切割致病mRNA，实现基因沉默。其最大优势在于“超长效”，如降脂药英克司兰（Inclisiran）可实现一年两针给药。Alnylam是该领域的绝对龙头。
- 其他新兴类型
微小RNA（miRNA）：模拟或抑制内源性miRNA，调控复杂基因网络。
核酸适配体（Aptamer）：利用三维结构特异性结合靶蛋白，功能类似抗体。
小激活RNA（saRNA）：通过激活基因转录实现蛋白上调，拓展了治疗疆域。
图片来源：小张聊基因
二、 全球发展现状：从罕见病破局到慢病爆发
商业化进程加速：截至2025年底，全球已有近30款小核酸药物获批上市。早期以罕见遗传病（如SMA、DMD）为突破口，验证了技术可行性；随着GalNAc肝靶向递送技术的成熟，管线迅速向心血管代谢、慢性乙肝、肥胖等患者基数庞大的慢病领域渗透。
市场格局重塑：2025年全球市场规模已突破70亿美元，预计2030年将冲击500亿美元大关。Ionis（ASO）、Alnylam（siRNA）、Sarepta（ASO）构成全球三巨头。BD交易热度空前，如诺华与舶望制药、礼来与圣因生物的重磅合作，彰显了MNC对中国小核酸技术平台的认可。
技术瓶颈突破：当前研发焦点已从“肝内”转向“肝外”。针对中枢神经系统（CNS）、肾脏、肌肉等组织的递送技术（如LNP、抗体偶联AOC）成为下一轮竞争的核心壁垒。
三、 中国产业崛起：从跟跑到平台出海
管线布局密集：国内临床管线数量已跃居全球第二，覆盖高脂血症、高血压、乙肝、IgA肾病等重大疾病。瑞博生物、舶望制药、圣因生物等Biotech在siRNA领域构建了自主递送平台（如RiboGalSTAR、RADS™），部分管线已进入临床III期。
产业链自主可控：在原料单体、固相合成、CDMO等环节，国内企业已具备规模化供应能力。随着瑞博生物港股上市、中国生物制药收购赫吉亚生物等资本动作，产业生态日趋完善。
挑战与机遇：尽管在肝靶向领域已实现“并跑”，但在肝外递送和原创靶点发现上仍需追赶。随着医保动态调整机制的完善，国产小核酸药物有望凭借“长效、便捷”的优势，在慢病管理中占据重要席位。
文章来源：小张聊基因