CAR-T细胞治疗胶质母细胞瘤时，长期面临两大难题。

其一，肿瘤细胞高度异质，即使在同一肿瘤内，不同细胞表达的抗原也可能不同，靶点阴性的细胞容易逃脱攻击。其二，肿瘤微环境中聚集着大量肿瘤相关巨噬细胞，这些细胞会抑制T细胞功能，为残余肿瘤的复发提供条件。

那么，能否找到一个同时存在于肿瘤细胞和免疫抑制性巨噬细胞表面的靶点，让CAR-T细胞能够同时攻击这两个细胞群体？

近日，由加拿大麦克马斯特大学Sheila K. Singh领衔的研究团队在《自然》杂志上发表了一项重要研究成果。他们发现，胶质母细胞瘤细胞和具有免疫抑制特征的肿瘤相关巨噬细胞均表达GPNMB蛋白。以此为目标设计的GPNMB靶向CAR-T细胞，在多种小鼠模型中能够同步清除这两类细胞，实现长期肿瘤控制。

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研究团队在分析胶质母细胞瘤患者样本后发现，GPNMB是一种肿瘤相关细胞表面抗原，存在于恶性细胞和髓系细胞中，但在健康成人脑组织中基本不表达。他们利用CRISPR-Cas9敲除三株患者来源胶质母细胞瘤干细胞中的GPNMB基因，发现细胞增殖随之减慢；将这些细胞植入小鼠脑内后，小鼠生存期明显延长，表明GPNMB可促进肿瘤增殖和生长。

随后，研究人员基于抗GPNMB抗体的单链可变片段，构建了含4-1BB共刺激结构域的第二代GPNMB靶向CAR-T细胞。体外实验显示，这些CAR-T细胞能杀伤多株GPNMB阳性胶质母细胞瘤干细胞，并上调CD25、CD69等T细胞活化标志物，增加IFNγ和TNF释放；而敲除肿瘤细胞的GPNMB后，杀伤作用大幅减弱，证实了反应的特异性。

在两种患者来源的脑内移植瘤模型中，仅两次脑内注射后，肿瘤信号几乎完全消失。进一步，当研究人员将胶质母细胞瘤细胞与免疫抑制性巨噬细胞共同植入小鼠脑内时，尽管巨噬细胞加速了肿瘤生长，但GPNMB靶向CAR-T细胞仍能使肿瘤消退。组织分析显示，GPNMB阳性的肿瘤细胞和巨噬细胞均被大量清除，证明该疗法在体内确能同时靶向两类细胞。

这一发现为应对实体瘤的抗原异质性和免疫抑制微环境提供了全新的免疫治疗策略，也强调了将肿瘤及其微环境视为一个耦合系统进行协同治疗的重要性，为攻克胶质母细胞瘤带来了新的希望。

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