2026上海生物医药合作大会关注到，在神经退行性疾病研究进展中，小胶质细胞在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）中的功能异质性及其免疫调控机制是一个重要的议题。阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病，其典型病理特征包括脑内 β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、突触功能障碍以及神经元丢失。然而，近年来的研究不断强调，神经炎症同样是驱动疾病发生和进展的关键因素，而小胶质细胞作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，在其中发挥核心作用。
在健康大脑中，小胶质细胞承担着“环境监护者”的职责，参与代谢废物清除、损伤修复及神经元稳态维持。当 AD 发生时，异常蛋白聚集持续刺激小胶质细胞，促使其发生显著的表型和功能转变。大量研究显示，这一转变并非单一方向，而是分化出功能相对对立的两类状态：一类为具有神经保护作用的小胶质细胞，能够包裹并吞噬 Aβ 斑块、分泌神经营养因子，从而减缓病理进展；另一类则转向促炎和神经毒性表型，释放炎症因子和活性氧，放大组织损伤并加速神经退行。
这种功能分化并非随机事件，而是受小胶质细胞内部精细的转录调控网络所支配。单细胞组学研究表明，在 AD 脑内，小胶质细胞的基因表达谱发生了系统性重塑，涉及多条信号通路及关键转录因子的重新编程。因此，小胶质细胞在疾病过程中是发挥神经保护作用，还是推动神经损伤，很大程度上取决于其内部哪些转录程序被激活或抑制。
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近期，西奈山伊坎医学院 Anne Schaefer 实验室等在《Nature》发表题为 Lymphoid gene expression supports neuroprotective microglia function 的研究，系统揭示了转录因子 PU.1 在决定小胶质细胞功能状态中的核心作用。研究发现，高水平 PU.1 维持促炎和神经毒性表型，而 PU.1 的下调则触发小胶质细胞向保护性状态转变，使其通过 CD28 等免疫受体抑制炎症反应、增强斑块控制并维持神经功能。这一调控机制在人和小鼠中高度保守，为 AD 的精准免疫干预提供了新的分子靶点。
在 5xFAD 阿尔茨海默病小鼠模型中，研究者结合单细胞和空间转录组分析，鉴定出一群 PU.1 低表达的小胶质细胞（PU.1^low 亚群）。PU.1 是一种非典型先锋转录因子，是髓系和淋巴系谱系分化的关键调控因子，其表达水平以剂量依赖方式决定谱系特异性基因表达。PU.1^low 小胶质细胞优先聚集于淀粉样斑块周围，并随疾病进展逐渐增多。与 PU.1 高表达、分布于远端的小胶质细胞不同，这一亚群的存活不依赖经典的小胶质细胞存活信号 CSF1R。谱系追踪实验进一步证实，这些细胞来源于小胶质自身，而非外周单核细胞浸润，表明 PU.1 下调代表一种功能重编程过程。
机制研究显示，PU.1 的下调由斑块相关信号直接诱导。斑块表面的小胶质受体 TREM2 和 CLEC7A 可激活酪氨酸激酶 SYK 及其下游关键分子 PLCγ2，从而抑制 PU.1 的转录。敲除 SYK 或 PLCγ2 会显著减少 PU.1^low 细胞数量，并消除其 CSF1R 非依赖性存活特征。体外实验同样表明，TREM2 或 CLEC7A 配体可通过该通路下调 PU.1，而阻断 PLCγ2 活性则可逆转这一过程。
随着 PU.1 水平下降，小胶质细胞的转录图谱发生系统性重塑。除脂质代谢和溶酶体相关基因显著增强外，PU.1^low 细胞还上调了一组通常属于淋巴细胞的免疫调节受体，如 CD28、PD-1 和 PD-L1。这些受体在稳态小胶质中几乎不表达，但在斑块相关 PU.1^low 细胞中稳定存在。通过调节 PU.1 编码基因 Spi1 的拷贝数，研究者发现，仅降低约 50% 的 PU.1 水平，即可在无病理条件下诱导淋巴样基因程序及相应蛋白表达，并伴随染色质可及性向类似 T 细胞的状态转变；而提高 PU.1 表达则增强促炎表型。这一现象在人源和小鼠来源的小胶质细胞中均可重复。
在 5xFAD 模型中，下调 PU.1 带来了显著的神经保护效应。斑块相关小胶质细胞数量增加，CD28 等淋巴基因阳性细胞比例上升，炎症因子表达降低，脂滴积累减少，吞噬和溶酶体活性增强。脑内 Aβ 斑块更加致密但总体负荷下降，Tau 聚集和传播受到限制。行为学和电生理分析显示，突触数量和长时程增强（LTP）得以维持，认知功能明显改善，生存期延长。
在这些 PU.1^low 细胞中，CD28 的作用尤为关键。尽管 CD28⁺ 小胶质细胞比例极低，但敲除小胶质特异性 Cd28 会显著增加 Aβ 斑块负荷并加重炎症反应，提示少量 CD28⁺ 细胞即可通过非细胞自主机制调控周围小胶质的免疫状态，维持局部稳态。
此外，研究还发现 TIM-3 缺失所带来的 AD 保护效应，同样与 PU.1 下调和 CD28 上调密切相关，说明不同信号路径可汇聚至同一转录调控结局，即 PU.1 降低驱动小胶质进入淋巴样免疫调节状态。
在人类层面，研究者分析了大规模人类小胶质单细胞转录组数据，发现携带 SPI1 保护性变异、PU.1 表达较低的个体，其小胶质中富集 CD28⁺、PD-1⁺ 等淋巴样亚群，且认知表现更佳、病理负担更轻，与动物模型结果高度一致。
总体而言，该研究系统揭示了小胶质细胞功能状态由 PU.1 表达水平精细调控的分子机制。淀粉样斑块通过 TREM2–SYK–PLCγ2 通路下调 PU.1，诱导小胶质进入低 PU.1 的淋巴样免疫调节状态，从而抑制炎症、增强斑块清除、限制 Tau 传播并改善神经功能。这一发现为阿尔茨海默病的免疫调控治疗提供了全新思路，也成为2026上海生物医药合作大会关注的神经免疫研究重要进展之一。
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