上海创新药管线交易合作大会上了解到，近日，《Science》杂志发表了加州大学旧金山分校的一项重要研究。该研究显示，膳食脂肪的类型——尤其是多不饱和脂肪酸（PUFA）与单不饱和脂肪酸（MUFA）的比例——可通过影响周期蛋白2（PER2）的S662位磷酸化，显著改变机体的昼夜节律适应性，这一发现对代谢与睡眠相关疾病的营养干预具有重要启示。

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生物钟（circadian clock）控制着机体从细胞到行为的日常节律，其核心效应器包括周期蛋白（PER）家族。PER2蛋白在昼夜节律调控中占重要地位，其中位点S662的磷酸化已被证明是调节节律相位（phase）与周期（period）的关键开关。加州大学旧金山分校团队在本项研究中揭示了膳食脂肪成分如何通过调节PER2-S662磷酸化，进而影响昼夜节律的季节性适配。

研究首先基于遗传学证据建立机制链条：已知PER2-S662G（无法磷酸化）会导致行为节律提前，而PER2-S662D（模拟磷酸化）则引起节律延迟。由此，研究者提出S662位点可能充当一种“营养-节律”感知器，能够将膳食信号转化为昼夜相位调整的生物学响应。

为验证这一假设，团队在小鼠中进行了光照周期转换与饮食干预实验。将常规12小时光照/12小时黑暗（12:12 LD）突变为4小时光照/20小时黑暗（4:20 LD）时，摄入正常食物的小鼠其行为节律逐日提前约0.25小时；而接受高脂饮食（能量45%来自脂肪）的个体，节律同步速度减缓约一半。到实验第30天，两组小鼠在同一光照条件下出现约2小时的活动起始差异，表明高脂饮食显著阻碍了对“冬季”长夜光照节律的适应。

相反，当光照反向调整至20小时光照/4小时黑暗（20:4 LD，模拟夏季长日照）时，高脂饮食的小鼠反而更快出现活动节律的延迟，显示出饮食对节律适配方向的双向调制作用。这些行为学数据与对PER2-S662磷酸化水平的分子测定一致：饮食中PUFA:MUFA比率的高低直接影响S662的磷酸化状态，低PUFA:MUFA比值倾向于增强S662磷酸化，推动“夏季化”节律响应；而提高PUFA则有助于降低该磷酸化反应，促使向“冬季化”节律靠拢。

该研究还提出季节性食物可获得性作为自然条件下的调节因素：在传统生态中，夏季食物中MUFA相对丰富可促进S662磷酸化，帮助机体适应较长白昼；冬季则PUFA相对可得，从而调整生物钟以适配短日照。这一机制在现代社会中可能被加工食品配方与全年供给的同质化所扰乱，进而造成“季节错位”——即生物钟与外部环境不同步，增加肥胖、代谢紊乱与睡眠障碍的风险。

研究的临床与产业意义显而易见：一方面，结果为以膳食组成为干预手段的节律与代谢疾病防治提供了具体分子靶点（PER2-S662及其上游脂肪酸信号）；另一方面，可指导针对性营养配方、功能食品或代谢干预策略的产品开发，尤其在代谢综合征、夜班工作者或季节性情绪障碍（SAD）等人群中具有潜在应用价值。

总体来看，这项关于PUFA/MUFA比率影响PER2磷酸化与昼夜节律适配的研究，为营养—时钟交互提供了分子级解释，也将在上海创新药管线交易合作大会等行业论坛上引发对营养干预与代谢的进一步讨论与产品化探索。

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