一、研究背景与核心发现
程序性坏死(necroptosis)是一种由炎症信号触发的调控性细胞死亡方式，其分子执行者MLKL(混合谱系激酶样蛋白)通过破坏质膜完整性导致细胞溶解。ChinaBio合作大会了解到，2025年7月，北京生命科学研究所王晓东院士团队在《Molecular Cell》发表封面文章，首次揭示MLKL通过诱导线粒体DNA(mtDNA)释放激活cGAS-STING通路的全新炎症机制，为治疗坏死相关的自身免疫与退行性疾病提供了新靶点。
图片来源：投医问药
研究发现，在坏死信号刺激下，磷酸化的MLKL不仅定位于质膜，还会特异性转位至线粒体，与心磷脂结合形成约300 nm的膜孔洞，导致完整环状mtDNA在20分钟内快速释放至胞质。这些游离mtDNA被DNA传感器cGAS识别，进而激活cGAMP-STING-TBK1-IRF3信号级联，自主性诱导I型干扰素(IFN-β)产生。通过基因敲除、药理抑制及mtDNA耗竭模型，研究团队证实”MLKL-mtDNA-cGAS-STING“轴是坏死炎症反应的关键驱动机制。
二、分子机制解析
1. MLKL的线粒体定位与膜损伤
- 双定位特征：磷酸化MLKL通过N端4HB结构域同时结合质膜磷脂和线粒体心磷脂
- 孔洞形成：电镜观察到线粒体内外膜出现大尺寸穿孔(≈300 nm)
- 特异性识别：与心磷脂的相互作用具有脂质选择性，不依赖常规凋亡通路(Bax/Bak)
2. mtDNA释放的动态过程
- 释放形式：完整环状mtDNA，非片段化形式
- 时间动力学：刺激后20分钟内胞质mtDNA水平升高10倍以上
- 运输机制：依赖微管系统完成外排，秋水仙素处理可完全阻断
3. 信号通路激活
- 传感阶段：cGAS识别胞质mtDNA，催化合成第二信使cGAMP
- 转导阶段：STING-TBK1-IRF3级联活化
- 效应阶段：IFN-β及干扰素刺激基因(ISGs)表达上调
三、疾病模型验证
在肠上皮细胞特异性敲除caspase-8的炎症性肠病(IBD)小鼠模型中：
- 肠道组织检测到MLKL磷酸化和mtDNA胞质泄漏
- cGAS-STING通路活化伴随IFN-β表达升高
- STING抑制剂H-151处理显著减轻肠道炎症和病理损伤
- MLKL基因缺失同样表现出炎症缓解和组织修复促进
这一发现为解释坏死性凋亡相关疾病(如克罗恩病、多发性硬化等)的炎症持续机制提供了新视角，提示联合靶向MLKL和STING可能是优于单一TNF-α抑制的治疗策略。
图片来源：投医问药
四、研究意义与临床转化
1. 理论突破
- 首次阐明MLKL的线粒体功能，拓展了对程序性坏死执行机制的认识
- 揭示mtDNA释放不依赖mPTP或Bax/Bak的新型途径
- 确立微管系统在mtDNA胞质转运中的关键作用
2. 治疗潜力
目前全球针对MLKL靶点的药物研发均处于临床前阶段，包括：
- MLKL小分子抑制剂
- PROTAC降解剂
- 反义核酸疗法
这些干预策略在神经退行性疾病、自身免疫病和感染性炎症中具有广阔应用前景。特别是STING抑制剂H-151在动物模型中的显著效果，为临床转化提供了概念验证。
五、待解决问题与展望
- 结构生物学：需超高分辨率成像直接捕捉mtDNA穿越MLKL孔道的动态过程
- 机械细节：微管依赖转运的具体分子马达尚未鉴定
- 疾病谱系：在阿尔茨海默病、肺纤维化等慢性疾病中的贡献需进一步验证
- 药物开发：现有MLKL抑制剂的选择性和药代动力学有待优化
该研究不仅深化了对程序性坏死促炎机制的理解，也为开发新型抗炎疗法提供了分子基础。ChinaBio合作大会相信，随着对MLKL-mtDNA-cGAS-STING轴的深入研究，有望为多种难治性炎症疾病带来突破性治疗手段。
文章来源：投医问药
