强直性肌营养不良是成年人中最常见的一种肌营养不良症。该病分为两种类型：1型（DM1）病情较重，2型（DM2）症状通常较轻。患者会出现关节和面部肌肉无力，并随年龄增长而加重。

英国肌肉营养不良症协会的生命科学政策与影响经理夏洛特·罗伊对BioXconomy表示：“目前，强直性肌营养不良尚无治愈方法，也缺乏有效的治疗手段。包括物理治疗、心脏监测和呼吸支持在内的综合护理，只能帮助控制症状、改善生活质量，但并未解决疾病的根本原因。”

DM1由DMPK基因中的功能获得性CTG扩增引起，这种扩增会导致多个与DM1相关的其他基因出现错误剪接。研究人员曾尝试通过反义寡核苷酸或siRNA来沉默DMPK mRNA，但难点在于如何将这些寡核苷酸递送到肌肉组织——这历来是一个棘手的问题。

如今，研究人员认为抗体-寡核苷酸偶联物可能是解决方案。一种名为delpacibart etedesiran（简称del-desiran，也称AOC 1001）的药物，将siRNA与单克隆抗体结合，从而能够进入全身的肌肉细胞。近期发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇论文，详细介绍了评估del-desiran治疗DM1效果的I/II期MARINA临床试验。

尽管出现了两例严重不良事件，但由弗吉尼亚州VCU Health的尼古拉斯·约翰逊领导的研究团队认为，该药物能够成功到达肌肉组织、消耗有毒的DMPK，并可能从根源上改变疾病进程。

“召唤”肌肉

抗体偶联物作为一种药物形式正日益受到关注。研究人员希望利用抗体将小分子、脂质纳米颗粒、寡核苷酸等“有效载荷”精准递送到特定组织、细胞甚至亚细胞区域。虽然这会增加生产与质控方面的复杂性并带来额外风险，但研究人员相信，疗效上的潜在提升值得这一权衡。

约翰逊向BioXconomy解释说：“siRNA和ASO都不太容易进入肌肉这类细胞。而借助抗体及其类似机制，可以让这些药物顺利进入细胞并到达靶点。”

此前，针对1型强直性肌营养不良、亨廷顿病和C9orf72 ALS的反义寡核苷酸临床试验，均未达到疗效终点。

这并非研究人员首次尝试用AOC治疗肌营养不良症。2024年，我们曾报道过生物技术公司Synaffix以及Annemieke Aartsma-Rus实验室利用抗体偶联ASO来攻克杜氏肌营养不良症的努力。

然而，基于ASO的疗法在肌营养不良及其他疾病中的临床进展并不顺利。

佛罗里达大学分子遗传学与微生物学教授劳拉·拉纳姆在《NEJM》的一篇评论中指出：“反义寡核苷酸治疗1型强直性肌营养不良、亨廷顿病和C9orf72 ALS的临床试验均未能达到疗效终点。在1型强直性肌营养不良中，有报告显示，尽管骨骼肌摄取情况不佳，但高剂量寡核苷酸还是能带来可变剪接生物标志物的轻度改善。”

这或许解释了为何del-desiran采用siRNA设计，希望能开辟一条攻克DMPK的新路径。该siRNA与靶向转铁蛋白受体1的单克隆抗体偶联，有助于药物在血液中稳定存在，直到找到肌肉组织，再通过内吞作用进入细胞质，进而沉默DMPK基因。

耐受性测试

该研究的申办方Avidity Biosciences对初期人体试验只有一个核心目标：安全性。约翰逊团队将38名受试者分为四组（单次1 mg/kg剂量组、三次2或4 mg/kg剂量组以及安慰剂组），监测他们对药物的耐受性。

总体来看，结果是积极的。约翰逊强调：“研究中大多数参与者对del-desiran的耐受性良好。”

但根据论文，38名患者中有2人（约5%）确实出现了“严重的、重度的不良事件”。

约翰逊提到：“有一名参与者出现了罕见类型的中风，因此退出了研究。”该患者（接受4 mg/kg剂量）的中风导致了“记忆丧失和视力障碍”，被认为与身体双侧血流减少有关。

约翰逊及其合著者认为，这些不良反应很可能是由治疗本身引起的。这一消息曾促使美国食品药品监督管理局暂时叫停了该试验。

另一例严重不良反应发生在一名接受2 mg/kg剂量的参与者身上，但团队判断，其症状（呼吸衰竭）是由外部因素造成的，与del-desiran无关。

发现这类事件正是这项为期六个月的I/II期试验的主要设计目的。其他指标，如DMPK沉默效果和基因错误剪接，在这个阶段只是次要考虑。该研究的主要目标是测试药物的安全性，并明确其药代动力学和药效学特征。

改变疾病的可能性

尽管如此，研究团队还是在非安慰剂组患者中观察到了潜在的疾病修饰效果。

约翰逊说：“在评估药物是否影响1型强直性肌营养不良相关的潜在病理时，del-desiran确实降低了有毒DMPK转录物的水平，并改善了RNA剪接。”

团队指出，在所有三个剂量组中，del-desiran均使患者肌肉活检组织中的mRNA水平降低了相似幅度（约40%）。约翰逊和合著者推测，这意味着“最低剂量可能已经达到了DMPK介导的mRNA裂解的剂量反应平台期”。

不过，在分析活检组织中的错误剪接事件时，团队观察到了剂量依赖性效应：与安慰剂组相比，只有2 mg/kg和4 mg/kg剂量组在错误剪接方面较基线显著减少，而1 mg/kg剂量组没有明显效果。

最令人振奋的结果来自团队对肌肉力量的评估。

约翰逊说：“在这么短的时间内观察到身体功能改善，有些出乎意料，但这一点最为重要。”

在接受4 mg/kg del-desiran的患者中，团队观察到手部张开时间（DM1患者肌肉力量的一个衡量指标）显著改善，并且这种改善在整个183天的试验期间持续存在。在膝关节屈曲、肘关节伸展等其他肌肉测试中，del-desiran也提高了2 mg/kg剂量组的平均综合评分，在4 mg/kg剂量组中这一正面效果翻倍。

尽管这些结果可能具有突破性意义，但约翰逊及其合著者目前仍持谨慎态度，不认为这些结果足以证明该药物能够改变疾病进程。

他们在论文中指出：“这些终点指标是探索性的，因此对结果必须谨慎解读。”

前路虽有曲折，但希望尚存

不过，约翰逊团队发表的研究成果很难不让人看到希望。他承认，这项研究的潜在影响非常重大。

约翰逊说：“DM1是一种严重的进行性疾病，会缩短患者的寿命，目前没有有效的治疗方法。Del-desiran是第一种被证明能够针对疾病潜在病理并改善功能的疗法。未来，伴有典型强直性肌营养不良症状的成人患者很可能有资格接受这种治疗。”

美国肌肉营养不良协会等慈善机构正密切关注该药物的后续发展。

MDA首席研究官安吉拉·莱克告诉我们：“尽管这项早期临床试验的结果仍是初步的，但已经给患者、家庭以及更广泛的神经肌肉疾病群体带来了谨慎的乐观情绪，他们一直期待着能够针对疾病根本机制的疗法。与任何新兴疗法一样，更大规模、更长期的研究对于确认安全性和有效性至关重要。”

目前，Avidity公司正在通过名为HARBOR的III期临床试验进一步验证del-desiran的效果。同时，MARINA试验中的患者还有机会在一项名为MARINA-OLE的II期开放标签扩展试验中长期继续接受该药物治疗。

罗伊指出，即使del-desiran顺利通过这些关键临床试验，患者能否真正用上药仍可能存在障碍。

她说：“这类治疗可能价格昂贵，而且由于强直性肌营养不良是一种罕见病，证明其价值并确保公平可及将充满挑战。”

罗伊的评论反映了一个现实：未偶联的siRNA药物每年的费用高达数十万（如patisiran）甚至数百万美元（如lumasiran）。约翰逊表示，他的团队意识到这个问题，并正在寻找尽可能减轻经济负担的方法。

如果后续被证实有益，delpacibart etedesiran将成为首个能够改变强直性肌营养不良病程的疗法。

他说：“（成本）是许多基因精准疗法面临的共同难题。我们已经鼓励强直性肌营养不良基金会与支付方沟通，了解药物可及性的障碍，并努力减少这些障碍。”

罗伊和莱克均表示，她们各自的组织也正在与美国和英国的医疗保健提供者合作，努力确保DM1患者能够获得所需的药物。

专家们普遍乐观地认为，只要定价问题能够得到妥善解决，《NEJM》论文中采用的这类方法，可能会彻底改变那些正在寻求DM1治愈方法的患者及其家庭的处境。

莱克说：“目前对强直性肌营养不良患者的护理，主要侧重于处理肌肉无力、心脏并发症和呼吸问题等症状，而不是治疗疾病的根本遗传原因。这种研究性疗法采取了一种完全不同的策略，直接靶向由DMPK基因突变产生的毒性RNA——而正是这种毒性RNA驱动着强直性肌营养不良。”

她总结道：“通过旨在减少这种毒性RNA并纠正下游细胞效应，该疗法朝着能够真正改变疾病本身、而不仅仅是处理其并发症的方向迈出了重要一步。”

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