ChinaBio创新药大会关注到，美国宾夕法尼亚州立大学 Santhosh Girirajan 课题组在《细胞》（Cell）上发表的重磅研究论文Genetic modifiers and ascertainment drive variable expressivity of complex disorders。该研究通过深入解析主要与次要基因变异的复杂交互作用，为理解复杂疾病的表型多样性和“multi-hit”模型提供了系统框架。
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一、 挑战与模型：复杂疾病的异质性难题
随着大规模基因组测序的深入，科学界逐渐认识到基因变异与遗传疾病间的关系远比孟德尔病复杂。许多复杂疾病（如发育迟缓、自闭症谱系障碍等）表现出显著的表型异质性：同一致病变异在不同个体中可能导致程度或类型各异的症状。这种差异主要源于多遗传因素的叠加，即个体同时携带多个致病变异或受修饰变异（modifier variants）影响。
研究者提出了“multi-hit”模型：主要致病变异（First Hit）赋予个体疾病易感性，而其他稀有或常见变异（Secondary Variants）则决定最终的临床表现。然而，次要变异具体如何影响原发性变异的临床特征，一直是遗传学和临床转化的关键难点。
二、 核心发现：遗传负荷的跨代累积与 16p12.1 缺失解析
为系统研究这种可变外显性（variable expressivity），Girirajan 课题组选取了复发性拷贝数变异 16p12.1 缺失作为理想模型。该缺失通常遗传自父母，但临床表型高度可变。
研究团队对 124 个家系（共 442 人，主要包括发育迟缓患儿）的表型与基因组数据进行了系统整理和比对，取得了以下关键成果：
- 患儿表型严重性增加：相比携带相同缺失的父母，患儿的表型更为严重，发育迟缓现象显著。高达 93% 的患儿缺失为遗传性。
- 次要变异负荷叠加：约三分之一的患儿同时携带有可独立致病的次要变异，包括已知致病的 CNV 或功能缺失型变异（LoF）等。
- 负荷跨代递增趋势：患儿比父母携带更多受约束基因的错义/LoF 变异，且三代家系分析清晰显示变异负荷与表型严重度呈跨代递增趋势。
- 功能通路富集：这些次要变异富集于脑表达、突触后致密区高表达，以及受进化约束的基因，并与 1 区域基因在神经前体细胞中的共表达模块紧密相关。
结论证实： 16p12.1 缺失患儿的重症表型是家系内累积的多类次要变异共同作用的结果，强力支持了复杂疾病的 “multi-hit”模型。
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三、 创新机制：蛋白网络中的个体化和表型特异性
为探究不同次要变异如何通过不同机制产生各异的临床表型，研究团队引入了蛋白互作网络（STRING）分析。
- 通路差异化：研究发现 1 内的各基因（及其通往次要变异的通路）共享连接很少，暗示它们倾向于扰动彼此不同的功能通路，解释了表型的多样性。
- 关联特异性：通过回归模型，作者总结了变异类别与特定表型域的关联，例如罕见编码变异与神经系统/生长特征相关，LoF 与头围减小相关。
- 个体化特征：这一发现强调，1 区域的多元功能使其易与次要变异互作，但具体变异的调动和通路选择是个体化且表型特异的。
四、 普适性与临床转化意义
该研究还解答了致病缺失在疾病队列和健康人群（如 UK Biobank）中表现差异巨大的原因，发现这与样本筛选方式（ascertainment）和次要遗传变异负荷密切相关，即保持健康往往需要较低的遗传负荷。
将研究推广至其他主要变异后，核心规律依然成立：次要变异的效应高度依赖于主要变异的存在，明确证实了主要变异作为“first hit”的触发作用。
总结而言： 这项工作系统阐明了复杂疾病中 “multi-hit”模型的遗传机制，揭示了主要变异增加易感性，而次要变异决定最终临床严重程度和类型。该研究为理解可变外显性的分子基础提供了系统且可落地的框架。我们期待这些发现能转化为新的诊断和治疗靶点，推动ChinaBio创新药大会的合作与突破。
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