丝氨酸合成途径中的关键酶磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）在肿瘤发生发展中扮演着重要角色。近年来研究发现，PHGDH不仅参与丝氨酸的从头合成，还与多种肿瘤耐药机制密切相关，成为克服耐药性的潜在治疗靶点。下面就跟2026生物医药产业合作大会一起了解下吧。

一、PHGDH在肿瘤代谢中的核心地位

磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）是丝氨酸生物合成通路中的限速酶，在多种恶性肿瘤中呈现显著高表达状态。近年研究发现，PHGDH不仅是肿瘤细胞维持快速增殖的代谢引擎，更是肿瘤细胞在药物压力下实现免疫逃逸、微环境重塑和耐药适应的关键分子开关。肿瘤细胞通过调控PHGDH表达水平，重编程自身代谢网络，建立了独特的药物耐受生存机制。

二、代谢重编程驱动的耐药机制

抗氧化防御系统强化是PHGDH介导耐药的重要途径。肿瘤细胞通过PHGDH介导的NADPH生成增强，显著提升谷胱甘肽再生能力，有效中和化疗药物产生的活性氧簇。在卵巢癌临床样本研究中，PHGDH高表达与铂类药物耐药密切相关，其介导的抗氧化防御能力可降低药物敏感性达3-5倍。

表观遗传调控网络重塑是另一关键耐药机制。PHGDH代谢产生的α-酮戊二酸作为表观遗传修饰酶的必需辅因子，通过调节组蛋白和DNA甲基化状态，激活包括ABC转运蛋白家族在内的多个耐药基因转录。在乳腺癌模型中，PHGDH敲除导致ABC转运蛋白表达下降40%，显著提高紫杉醇的药物蓄积。

免疫微环境协同进化是新型耐药模式。最新研究表明，PHGDH高表达肿瘤通过分泌特定代谢产物改变肿瘤微环境，招募调节性T细胞，抑制细胞毒性T细胞功能。在黑色素瘤动物模型中，PHGDH抑制剂联合PD-1抗体治疗，使肿瘤完全缓解率从25%提升至60%。

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三、靶向治疗策略的创新突破

新型小分子抑制剂研发取得重要进展。化合物NCT-503和PKUMDL-WQ-2201等PHGDH特异性抑制剂已进入临床前研究阶段，其半数抑制浓度达到纳摩尔级。在肺腺癌异种移植模型中，PHGDH抑制剂与吉非替尼联合使用，使肿瘤生长抑制率从45%提升至85%。

代谢协同治疗策略展现应用潜力。研究发现，联合靶向PHGDH和线粒体丙酮酸载体，可诱导合成致死效应。在三阴性乳腺癌细胞中，这种联合治疗策略引发细胞凋亡率增加4倍，而对正常细胞的毒性维持在可控水平。

生物标志物导向治疗提高精准性。通过PET示踪剂[18F]FSPG成像，可无创监测肿瘤PHGDH活性。临床研究显示，高[18F]FSPG摄取患者的PHGDH抑制剂治疗有效率显著提高，为个体化治疗提供可靠依据。

四、临床转化挑战与展望

治疗窗口优化是需要解决的重要问题。PHGDH在正常组织和肿瘤组织中的表达差异有限，如何提高靶向治疗的选择性是关键挑战。新一代变构抑制剂通过识别肿瘤特异性PHGDH构象，有望提高治疗窗口。

动态耐药监测体系建设势在必行。肿瘤在治疗过程中可能通过PHGDH旁路激活、异构酶表达上调等方式产生继发耐药。液体活检技术结合代谢组学分析，为实时监测耐药演化提供新思路。

联合治疗策略是未来发展方向。基于PHGDH介导的多重耐药机制，设计联合靶向代谢通路、表观遗传调控和免疫微环境的综合治疗方案，可能实现更持久的治疗效果。人工智能辅助的药物组合预测平台，将加速最佳联合方案的发现。

结语

PHGDH作为肿瘤代谢重编程的关键节点，其在肿瘤耐药中的重要作用正被逐步揭示。从基础研究到临床转化，靶向PHGDH的治疗策略为克服肿瘤耐药提供了新思路。随着对肿瘤代谢网络复杂性认识的不断深入，以及对肿瘤微环境与代谢交互作用的更全面理解，靶向PHGDH的治疗有望成为恶性肿瘤精准治疗的重要组成部分，为改善难治性肿瘤的临床预后提供新的可能性。

文章来源：科学研读社