针对CD19靶点的CAR-T细胞治疗技术，在儿童复发或难治型B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗中已展现出显著疗效。ChinaBio合作大会了解到，多项临床研究证实，肿瘤负荷较低且CAR-T细胞在体内存留时间较长的病例，治疗效果更为理想。早前发布的“儿科白血病过继治疗02”（PLAT-02）一期研究结果——该项I/II期临床试验采用的SCRI-CAR19为第二代CAR结构，包含小鼠来源的FMC63单抗序列及4-1BB共刺激域——显示接受该疗法患者的1年无白血病生存（LFS）、无事件生存（EFS）和总生存（OS）率分别达到55%、51.2%与69.5%。

早期CAR丢失（即输注后6个月内CAR-T细胞持续消失）已被识别为儿童B-ALL远期复发的重要预测因子。在PLAT-02的I期试验中发现，淋巴细胞清除（LD）前骨髓中CD19抗原表达水平偏低（＜15%），或输注后10–14天内CAR-T细胞数量快速下降（以第10天与第14天外周血CAR-T细胞比例比值≥1.5为界）的患者，更易出现早期CAR丢失。

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2025年8月，《血液》（Blood）期刊刊登了一项题为“PLAT-02与PLAT-03研究结果：儿童B-ALL中CD19 CAR-T细胞治疗及CD19表达型T-APC支持的评估”的研究，公布了PLAT-02II期阶段的研究结果（II期推荐剂量[RP2D]为每公斤体重1×10^6个CAR阳性T细胞）。同时，该文也介绍了一项并行开展的先导研究PLAT-03，旨在前瞻性评估为具有早期CAR丢失高风险的患者输注外源性CD19抗原（以T-APC形式），以延长CAR-T细胞持续性的安全性与可行性。两项研究的试验设计详见图1。本文将对相关主要内容进行解读。

图1，PLAT-02 与PLAT-03的研究方案概述。

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研究结果

PLAT-02 II期研究纳入患者及基线特点

PLAT-02研究的II期部分共纳入120例患者（图2A），其中72例进入主要疗效分析。

图2A，CONSORT图。(A)PLAT-02二期入组患者。

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该疗效人群的基线临床特征见表1。患者中位年龄为12.5岁（区间：1–25岁），其中12例（17%）属于原发难治性ALL，29例（40%）曾有造血干细胞移植（HCT）史。淋巴细胞清除前，患者骨髓中CD19+白血病细胞的中位比例为3.6%（区间：0–96%），包括19例（26%）已达到骨髓微小残留病阴性（MRDneg）且无髓外病灶；LD时，14例（20%）存在中枢神经系统（CNS）浸润（其中13例为CNS2，1例为CNS3）。

图2A，CONSORT图。(A)PLAT-02二期入组患者。

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SCRI-CAR19治疗的临床响应及安全性特征

疗效队列中71例可评估患者，至第63天时89%达到MRDneg的完全缓解（CR）（表2）。输注前有可测量病灶的52例患者中，85%实现MRDneg CR。所有14例CNS浸润患者均达到CNS阴性。SCRI-CAR19治疗的1年及2年LFS分别为0.71（95% CI：0.58–0.81）和0.64（95% CI：0.51–0.75）；EFS率分别为0.65（95% CI：0.53–0.75）和0.56（95% CI：0.44–0.67）；OS率则为0.76（95% CI：0.64–0.84）和0.68（95% CI：0.55–0.77）（图3A–C）。27例患者（38%，含19例BCA缺失者）在缓解后接受巩固性异基因HCT（cHCT），中位时间为CAR-T输注后5个月（区间：2–42个月）。

表2，应答特征

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按LD时疾病负荷分组（高负荷定义为骨髓浸润≥5%），高负荷组MRDneg CR率较低（79% vs 100%；P=0.004）。低负荷患者生存表现优异，1年LFS为0.91（95% CI：0.76–0.97），EFS与OS均为0.94（95% CI：0.79–0.99）；高负荷患者1年LFS、EFS、OS则分别为0.42（95% CI：0.23–0.60）、0.35（95% CI：0.20–0.51）、0.59（95% CI：0.41–0.73）（P=0.0004；P<0.0001；P=0.0005）（图3D–F）。

图3 A-F，PLAT-02研究生存分析；PLAT-02 2期疗效队的低与高疾病负担生存分析。

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原发难治患者相比复发患者，在LFS（P=0.03）和EFS（P=0.04）上均有显著优势。原发难治亚组（n=12）的1年EFS和OS估计值均达0.92（95% CI：0.54–0.99），实现MRDneg CR的11例患者1年后全部仍处于缓解状态（LFS为1.00）。而复发过一次及以上的患者（n=60），1年LFS、EFS、OS分别为0.65（95% CI：0.50–0.76）、0.59（95% CI：0.46–0.71）、0.73（95% CI：0.60–0.82）。

18例复发患者中，12例出现CD19抗原丢失，其中8例发生于CAR丢失之后（中位间隔4个月；区间：2–39个月）。CD19阳性复发者中6例有3例先发生CAR丢失，CD19阴性复发者中12例有5例先出现CAR丢失。CD19阳性复发中位时间为12个月（4–41个月），阴性者则为5个月（3–16个月）。

SCRI-CAR19治疗最常见的不良事件包括细胞因子释放综合征（CRS）（总体92%；1级53%、2级26%、3级10%、4级3%）和神经毒性（总体53%；1级24%、2级13%、3级15%、5级1%）。CRS中位发生时间为第5天（0–10天），持续4天（1–21天）；神经毒性中位发生为第7天（1–11天），持续2天（1–62天）。共37例（51%）接受了免疫调节治疗，包括35例（49%）使用托珠单抗、23例（32%）糖皮质激素、8例（11%）阿那白滞素。2例患者因持续神经毒性（+26、+39天）和COVID-19相关血细胞减少（+478、541、547、555天）接受西妥昔单抗以清除CAR-T细胞，但未成功，不过神经毒性症状有所缓解。

PLAT-03研究的基本特征与临床结果

PLAT-03共纳入26例患者，其中14例由PLAT-02转入，12例为直接入组（图1、图2B）。患者中位年龄17.5岁（1–29岁），53.8%曾有至少1次HCT史（表1）。

图2B，CONSORT图。(B)PLAT-03二期入组患者。

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研究尝试为23例患者制备T-APC（外源CD19抗原呈递T细胞），其中22例使用原本制备SCRI-CAR19的单采样本，1例进行了二次单采。最终22例成功获得T-APC产品。

PLAT-02/03研究中，10例进入队列A（低CD19抗原负荷，中位5%），11例进入队列B（早期CAR-T快速减少），2例为队列C（再治疗组），3例为队列D（不符合T-APC条件）。多数患者接受≥1次T-APC输注；值得注意的是，队列A中8例伴有早期CAR-T减少，队列B中3例伴有低抗原负荷。

PLAT-03中接受SCRI-CAR19治疗的19例患者，MRDneg CR率为95%。全体PLAT-03接受治疗患者的1年及2年EFS分别为0.68（95% CI：0.46–0.83）和0.60（95% CI：0.38–0.76），OS分别为0.96（95% CI：0.75–0.99）和0.76（95% CI：0.54–0.88）；1年及2年LFS分别为0.70（95% CI：0.47–0.84）和0.65（95% CI：0.42–0.81）（图3G–I）。6例接受了巩固cHCT，其中3例移植前已失去BCA。

整个PLAT-03队列共10例复发，8例发生于接受SCRI-CAR19治疗的患者中（含1例CD19阴性复发和7例阳性复发）。由PLAT-02转入的2例复发患者均保留CD19表达。

19例患者共接受72次T-APC输注，中位每例3次（1–6次），首次输注中位时间为CAR-T输注后第30天（17–66天）。T-APC输注耐受良好，未引起CRS或神经毒性，仅发生2例3级不良事件：发热性中性粒细胞减少（1例）和输液反应（1例）。

图3 G-I，PLAT-03研究生存分析。

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PLAT-02与PLAT-03联合分析中的CAR-T细胞动力学与持久性

PLAT-02和PLAT-03中共90例患者接受氟达拉滨/环磷酰胺预处理后输注SCRI-CAR19。流式细胞术检测外周血（PB）中CAR-T细胞峰值平均为186个/μL（0–5843），中位出现在第11天（0–22天）；以T细胞百分比计，CAR-T细胞峰值平均为21.6%（0–84.1%）（图4A），同样中位出现于第11天（0–21天）。

高CD19抗原负荷患者显示出较高的曲线下面积（AUC）（P=0.03），但峰值无显著差异（P=0.11；图4B）。高疾病负荷（P=0.01；P=0.003）、重度CRS（P=0.01；P=0.0034）及重度神经毒性（P=0.00002；P=0.00009）患者，其峰值和AUC均存在显著差异（图4C–E）。

图4，SCRI-CAR19的植入。

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未接受T-APC但达到MRDneg CR的患者，BCA法检测CAR-T中位持续时间为12.9个月，早期CAR丢失比例为0.46（图5A）。接受T-APC的患者早期CAR丢失比例较低，为0.19（图5B）。与符合T-APC条件但未加入PLAT-03、仅接受CAR-T治疗的患者相比，未接受T-APC组早期丢失比例为0.56，而T-APC组表现出更好的持续性（P=0.03）。

进一步分析T-APC对预防早期CAR丢失的潜在效果，在低抗原负荷和早期快速减少两个亚组中，未接受T-APC的低负荷组早期丢失比例为0.53，高于高负荷组（0.36），但持续性改善未达显著差异（P=0.07；图5C）。低负荷患者中，T-APC输注未带来显著持续性改善（图5D；P=0.16）。未接受T-APC的快速减少亚组早期丢失比例为0.57，显著高于非快速减少组（0.19；P=0.02；图5E）。而接受T-APC的快速减少患者，早期丢失比例降至0.20（图5F；P=0.05）。

图5，CAR持久性。

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结论

采用氟达拉滨/环磷酰胺淋巴细胞清除预处理后输注SCRI-CAR19，在儿童和青年B-ALL患者中展现出较高的缓解率，高肿瘤负荷组中有82%达到MRD阴性完全缓解。ChinaBio合作大会认为特别值得注意的是，在低负荷状态及原发难治性疾病的早期干预中，该疗法表现出卓越的长期无白血病生存，低负荷亚组1年L率达91%，这一数字迄今未有前人报道，也与既往研究一致，再次确认低疾病负荷对治疗结果的积极影响。

对这一临床试验的深入理解，将对未来商业化产品的开发策略以及针对儿童和青年B-ALL患者的新一代细胞治疗方法提供 valuable 的参考。

文章来源：细胞知聊