2026生物医药产业合作大会关注到，在肿瘤治疗领域长期被认为是“不可成药”的β-catenin蛋白，近期迎来了突破性进展。Dewpoint Therapeutics公司宣布其靶向β-catenin凝聚体（condensate）的小分子调节剂DPT-001已获得FDA批准进入临床一期试验，标志着基于生物分子凝聚体理论的新药研发策略正式从概念验证迈向临床转化阶段。

一、 凝聚体生物学：开启“不可成药”靶点的新窗口

生物分子凝聚体理论的突破为药物研发提供了全新视角。传统观点认为，缺乏明确配体结合口袋的蛋白（如转录因子、支架蛋白）难以被小分子药物靶向。然而，研究发现许多这类蛋白在细胞内会通过液-液相分离形成动态的、无膜细胞器——生物分子凝聚体。这些凝聚体在基因转录、信号转导等关键生物学过程中发挥核心调控作用，其独特的物理化学性质为药物干预提供了新的可能性。

β-catenin凝聚体是Wnt信号通路的关键节点。β-catenin作为经典Wnt信号通路的终端效应分子，在约90%的结直肠癌、相当比例的肝癌和子宫内膜癌中异常激活。当其进入细胞核后，会与TCF/LEF等转录因子形成转录凝聚体，驱动促癌基因表达。Dewpoint的研究表明，靶向这一凝聚体的形成过程或物理性质，可特异性抑制致癌转录程序，同时避免对正常Wnt信号（如组织稳态维持）的过度干扰，这为克服传统抑制剂严重毒性问题提供了希望。

二、 技术平台：从表型筛选到理性设计

Dewpoint Therapeutics的核心技术平台建立在凝聚体生物学的系统研究之上，其开发策略与传统方法有显著不同：

基于凝聚体的表型筛选平台。公司开发了可在细胞水平直接观测和量化特定蛋白凝聚体形成、大小、组成和动态特性的高通量筛选系统。针对β-catenin，研究人员设计了一种报告系统，能够特异性检测由β-catenin/TCF凝聚体驱动的转录活性，而非其总蛋白水平或核定位。通过筛选数十万种化合物，发现了能够特异性扰乱致癌性β-catenin凝聚体稳定性、而不影响其正常生理性复合物形成的苗头化合物。

“凝聚体指纹”分析与理性设计。研究人员通过生物物理和细胞生物学方法，深入刻画了“健康”与“病变”状态下β-catenin凝聚体的差异，即其“凝聚体指纹”，包括其黏度、表面张力、组分交换速率以及对环境因子（如盐浓度、温度）的敏感性。基于这些物理参数，药物化学团队能够理性设计并优化小分子，使其选择性地与“病变”凝聚体中暴露的特异界面或相互作用网络结合，从而精准调控其功能。

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三、 DPT-001的潜在优势与临床前景

作用机制的独特性有望带来差异化疗效。与试图直接阻断β-catenin蛋白-蛋白相互作用（PPI）的既往尝试不同，DPT-001旨在调节β-catenin转录凝聚体的物理状态和功能输出。临床前数据显示，该分子可导致凝聚体的异常“溶解”或功能失活，从而选择性抑制一系列由异常Wnt/β-catenin信号驱动的致癌基因转录程序。在多种对现有标准治疗（如化疗、靶向治疗）耐药的结直肠癌患者来源异种移植（PDX）模型中，DPT-001单药或联合用药均显示出显著的肿瘤生长抑制效果。

潜在安全性可能优于传统路径。由于该策略针对的是癌细胞中异常形成或维持的“病理凝聚体”，对正常细胞中执行生理功能的β-catenin复合物影响较小，因此有望在临床上实现更宽的治疗窗口。动物毒理学研究初步支持了这一观点，显示其在有效剂量下未引起与Wnt信号全面抑制相关的典型严重毒性（如肠道干细胞损伤）。

临床开发计划。一期临床试验将主要评估DPT-001在晚期实体瘤（特别是结直肠癌、肝细胞癌等Wnt信号高度依赖的癌种）患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。试验将探索生物标志物，以识别最可能从治疗中获益的患者群体。

四、 对药物研发行业的范式影响

为“不可成药”靶点提供系统性解决方案。Dewpoint的成功初步验证了“靶向凝聚体”这一策略的可行性。该平台可扩展至其他大量缺乏传统活性口袋的致癌转录因子（如MYC、NF-κB）、RNA结合蛋白（如FUS、TDP-43）以及神经系统疾病相关的蛋白聚集物（如Tau、α-突触核蛋白），从而极大地扩展了可成药靶点的空间。

推动药物发现从“锁-钥”模型到“微环境”调节的转变。传统药物设计遵循“锁-钥”模型，寻找与靶点特定口袋高亲和力结合的分子。而凝聚体调节剂更类似于“微环境”调节器，通过改变生物分子局部聚集的物理化学性质来影响其功能。这要求药物化学、药理学和临床开发策略都进行相应的革新。

吸引资本与产业界高度关注。Dewpoint的进展已获得大型药企的青睐，此前已与拜耳、默克等公司达成高额合作。DPT-001进入临床将进一步证明其平台价值，可能吸引更多资源投入这一新兴领域，加速整个基于相分离生物学的药物发现管线的成熟。

结语

Dewpoint Therapeutics的DPT-001进入临床，不仅是针对β-catenin这一重要致癌靶点的突破，更标志着以生物分子凝聚体为靶标的新药研发范式正式登台。它挑战了传统“可成药性”的定义，为攻克众多长期以来令科学家束手无策的“难成药”疾病靶点开辟了一条充满希望的新路径。未来几年，DPT-001的临床数据将受到全球肿瘤学界和制药行业的密切关注，其结果不仅将决定一个创新药物的命运，更可能深刻影响未来十年的新药发现规则与格局。

文章来源：SM4Life