在精准医疗与创新技术驱动的浪潮下，肿瘤新药研发的靶点选择正经历深刻变革。上海创新药管线交易合作大会认为，从传统“大通路”转向新兴“小分子”，从单靶点转向多靶点协同，靶点的新颖性已成为评估药物创新价值、预测市场潜力的核心维度之一。
一、 靶点“新”的定义：从“首次成药”到“机制革新”
当前语境下，肿瘤靶点的“新颖性”包含多个层次：
首次成药（First-in-Class）：针对一个从未有药物获批的生物学靶点进行开发。这是最高层次的创新，如针对KRAS G12C突变的小分子抑制剂Sotorasib的问世，打破了“不可成药”靶点的魔咒。
机制革新（Novel Mechanism）：针对已有药物的靶点，但通过全新的作用机制（如分子胶降解剂、PROTAC、抗体偶联药物ADC等）实现干预。例如，针对雌激素受体（ER），传统的SERM/SERD是“抑制”，而PROTAC分子是“降解”，属于机制层面的革新。
适应症拓展（New Indication）：将已有靶点药物应用于全新的肿瘤类型或人群。例如，PD-1/PD-L1抑制剂从黑色素瘤、肺癌逐步扩展至数十种癌种。
优化迭代（Best-in-Class）：在同类靶点中，通过结构优化实现更优的疗效、安全性或给药便利性。虽然并非绝对“新颖”，但其临床价值显著。
二、 新兴趋势：四大方向引领创新前沿
- 攻克“不可成药”靶点
随着结构生物学和筛选技术的进步，一系列传统认为“无药可及”的靶点被成功突破。
KRAS：继G12C突变后，针对G12D、G12V等其他突变亚型，以及泛KRAS抑制剂的研发成为热点。
MYC：作为关键的转录因子，长期缺乏直接抑制剂。目前通过干扰其与MAX二聚化、或利用分子胶降解其稳定蛋白等策略，正在积极探索中。
磷酸酶：与激酶相反，磷酸酶的活性口袋浅且带电，难以设计高亲和力抑制剂。变构调节、分子胶等新策略为其带来曙光。
- 肿瘤免疫“2.0”：超越PD-1/CTLA-4
在PD-1/CTLA-4之后，寻找下一个免疫检查点或调控节点是核心方向。
新型抑制性受体：如LAG-3、TIGIT、TIM-3等，已有多个药物进入临床后期，旨在破解现有免疫疗法的耐药问题。
共刺激受体激动剂：如GITR、OX40、4-1BB等，旨在“踩油门”激活耗竭的T细胞。
先天免疫与肿瘤微环境：靶向cGAS-STING通路、TLR等先天免疫感受器，以及调节TAMs、CAFs等基质细胞，重塑“冷肿瘤”为“热肿瘤”。
- 靶向RNA与表观遗传
超越蛋白质，在RNA和表观遗传层面进行干预。
RNA靶向：利用小分子干扰RNA剪接（如针对SF3B1突变）、或直接靶向致癌RNA（如针对microRNA、circRNA）。
表观遗传学：针对EZH2、BET、PRMT5等表观遗传调控因子，已有药物上市，下一代药物正寻求更高的选择性。
- 合成致死与细胞命运调控
利用肿瘤细胞的特定脆弱性。
合成致死：最成功的范例是PARP抑制剂用于BRCA突变肿瘤。寻找新的合成致死配对（如ATR/ATM抑制剂用于特定突变背景）是重要方向。
细胞周期与凋亡：开发选择性更高的CDK4/6抑制剂、新型Bcl-2家族抑制剂，以及重新激活p53通路（如针对MDM2/MDMX）的药物。
细胞衰老与铁死亡：诱导肿瘤细胞衰老或铁死亡，成为新兴的治疗策略。
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三、 评估维度：如何判断一个“新靶点”的价值？
并非所有新靶点都具备同等的转化前景。需从多维度综合评估：
生物学确证性：靶点与肿瘤发生发展的因果关系是否明确？临床前模型（基因敲除/过表达、PDX模型等）数据是否扎实？
临床可行性：靶点是否在肿瘤中特异性高表达或突变？是否存在预测疗效的生物标志物？
成药性评估：是否有合理的干预策略（抑制、激活、降解等）？初步的化合物或抗体是否显示出良好的活性和类药性？
竞争格局：同一靶点或同一通路上的研发进度如何？是追求“首创新药”的颠覆性机会，还是寻求“同类最优”的差异化优势？
市场潜力：靶点对应的适应症患者群体大小、未满足临床需求程度、以及未来的支付环境如何？
四、 挑战与展望
生物学复杂性：肿瘤异质性、耐药机制、靶点功能的多效性，使得单一靶向治疗往往效果有限。联合治疗（如不同机制药物联用、靶向+免疫联用）已成为必然趋势。
临床开发策略：针对新靶点，如何设计高效的临床研究（如采用伞式/篮式试验、精准的患者富集策略）以快速验证概念，是极大的挑战。
结论：
肿瘤新药研发的靶点探索，正从“跟随”走向“引领”，从“易治”走向“难治”。对靶点新颖性的追求，本质上是对疾病生物学更深层次的理解和对治疗范式的大胆革新。成功的研发策略，需要在深厚的科学洞察、前瞻的技术布局和务实的临床开发之间找到最佳平衡点。未来，我们或将看到更多针对“不可成药”靶点、基于全新作用机制的药物涌现，持续推动肿瘤治疗边界的拓展。
文章来源：智药邦