位于细胞膜表面的蛋白质，尤其是与质膜功能密切相关的类别，在调控细胞信号通路中占据核心地位，其功能异常常与包括癌症在内的多种疾病的发生密切相关。

尽管当前已有多种治疗手段如单克隆抗体和小分子抑制剂可作用于膜蛋白靶点，但仍普遍面临耐药性、毒副作用以及部分靶点难以有效干预等问题。生物医药产业大会了解到，PROTAC等蛋白降解策略虽在清除细胞内蛋白方面成效显著，但对膜蛋白的降解效果受限，原因在于这类蛋白主要依赖溶酶体途径（包括内吞及自噬等）完成降解。

图片来源：Nature Communications

近日，安进（Amgen）的研究团队在《Nature Communications》发表一项突破性研究，提出了一项新型小分子技术——溶酶体膜靶向嵌合体（Lysosome Membrane Targeting Chimeras, LYMTAC）。该双功能小分子通过与短半衰期溶酶体膜蛋白（LMP）特异性结合，能够引导靶蛋白进入溶酶体并促使其降解。

即便靶蛋白未被完全降解，仅将其重新定位至溶酶体膜上亦可有效阻遏其信号传导能力。因此，LYMTAC不仅可通过降解机制（事件驱动）清除致病蛋白，还能借助重定位方式（占位驱动）实现功能性抑制。

如图1A所示，LYMTAC为双功能分子结构，包含以下三个组成部分：

▪目标蛋白配体（POI ligand）：用于特异性结合待降解的膜蛋白；

▪溶酶体膜蛋白配体（LMP ligand）：用于结合溶酶体膜上的短寿蛋白；

▪连接链（Linker）：起桥接作用，链接上述两种配体。

与PROTAC不同之处在于，PROTAC一端依赖E3泛素连接酶，而LYMTAC的一端则靶向溶酶体膜蛋白；与LYTAC相比，LYTAC通常为抗体-配体复合的大分子结构，而LYMTAC属于小分子药物，具备更优的成药灵活性和组织渗透能力。

图1. LYMTAC技术原理与构建

图片来源：Nature Communications

在初步验证中，研究团队使用LYMTAC-1（包含多激酶抑制剂和MTH1配体），证实其可选择性降解膜定位激酶（例如EPHA2、INSR与TGFBR2），而对胞内激酶影响甚微。随后他们开发出LYMTAC-2（含FKBP12F36V配体与MTH1配体），用于靶向传统难以成药的KRASG12D突变蛋白。

实验结果表明，LYMTAC-2可实现KRASG12D的部分降解，该过程依赖于溶酶体膜蛋白RNF152，并需泛素修饰及完整溶酶体功能参与（可被TAK-243和BafA1抑制）。CoIP实验进一步显示LYMTAC-2可促进KRASG12D发生泛素化。尤为重要的是，即便在降解被抑制的情况下，将KRAS锚定于溶酶体膜仍可有效抑制其下游ERK信号通路。

图2. LYMTAC诱导KRASG12D发生泛素化并进入溶酶体降解途径

图片来源：Nature Communications

研究团队进一步设计了基于广谱KRAS抑制剂的LYMTAC-4。在AsPC-1（携带KRASG12D突变的胰腺癌细胞）中，LYMTAC-4不仅降解KRASG12D并抑制ERK信号通路，还表现出比KRAS抑制剂或PROTAC更显著的细胞杀伤效果。撤药实验显示，KRAS抑制剂停药后信号迅速恢复，而LYMTAC-4的药效抑制更为持久稳定。

图3. KRAS蛋白的溶酶体重定位与长效信号抑制

图片来源：Nature Communications

除RNF152之外，研究人员还探索了LAPTM4a、LAPTM5等其他溶酶体膜蛋白，证明它们同样可与LYMTAC协同降解KRASG12D。这一结果提示LYMTAC技术平台不仅限于单一靶点，更具有广泛的拓展性和应用前景。

图4. LYMTAC技术扩展至其他LMP的应用验证

图片来源：Nature Communications

生物医药产业大会了解到，LYMTAC凭借其双重机制——既可降解目标膜蛋白（如难治靶点KRASG12D），又可借助重定位实现持续信号抑制，显示出了比现有策略更持久和更广谱的治疗潜力。

图5. LYMTAC的双重作用机制示意

图片来源：Nature Communications

该研究确立了LYMTAC作为一项新型小分子靶向蛋白降解平台，通过利用细胞内溶酶体膜蛋白实现膜蛋白的有效降解。与基于抗体的LYTAC/AbTAC等技术不同，LYMTAC凭借其小分子特性，具备更好的细胞穿透性与成药灵活性，为膜蛋白靶向治疗开辟了新途径，有望克服现有抗体类及小分子药物在临床应用中的多重限制。

文章来源：医药魔方Pro