先声药业集团（HKEX：2096）旗下专注于肿瘤创新药研发的先声再明今日宣布，与美国临床阶段生物制药公司NextCure, Inc.（Nasdaq：NXTC）达成战略合作，共同开发靶向CDH6（钙粘蛋白-6）的新型抗体偶联药物（ADC）SIM0505，用于治疗实体瘤。
ChinaBio®生物医药产业国际合作大会了解到，根据协议，NextCure将获得SIM0505在大中华区以外的全球开发和商业化权益，而先声再明保留大中华区权益。此次合作总金额最高可达7.45亿美元（约合人民币53亿元），包括首付款、里程碑付款及分级特许权使用费。
根据NextCure总裁兼首席执行官Michael Richman的发言，此次合作能够让NextCure有机会推进新型CDH6靶点ADC的研发。此外，他提到，先声再明专有的有效载荷是一种强效细胞毒素，可能具有比其他拓扑异构酶抑制剂更佳的安全性和疗效。
SIM0505：差异化设计，瞄准CDH6蓝海市场
SIM0505是由先声再明研发的一款靶向CDH6（钙粘蛋白-6或K-钙粘蛋白）的新型ADC药物。其独特的结合表位对肿瘤抗原的亲和力高于同类候选药物。
SIM0505采用了先声再明专有的TOPO异构酶1抑制剂（TOPOi）有效载荷，在具有强抗肿瘤活性的同时，具有较高的系统清除率，从而扩大治疗窗口。 临床前研究表明，该药物在多种实体瘤模型中均表现出强抑瘤效果，并且在毒理学模型中具有良好的安全性。
CDH6：肿瘤治疗的新兴靶点，为何备受关注？
CDH6，也称为 fetal kidney cadherin 或 K-cadherin，是一种II型经典钙黏着蛋白，在众多恶性肿瘤中高表达（如卵巢癌、人肾细胞癌、甲状腺癌、胆管癌、小细胞肺癌等），能够参与细胞-细胞粘附、器官发育和上皮-间质转化。CDH6包含5个胞外结构域和一个大的细胞质结构域，用于与连环蛋白分子相互作用。CDH6还含有RGD基序和His-Ala-Val (HAV)基序，用于在五个细胞外结构域稳定和聚集相邻单体，这将与其他钙粘蛋白家族成员(如CDH1, CDH2或CDH3)区分开来[8]。需要注意的是，从一个共同的启动子开始，CDH6基因编码两种不同的剪接异构体。长异构体(CDH6-L)包括一个胞外结构域(包含4个胞外结构域模块- ec -和一个膜近端胞外结构域- mpe)和一个细胞质结构域(包含膜近端保守结构域- mpc -和保守的连环蛋白结合位点- cbs)。相反，短异构体(CDH6-S)只显示胞外结构域，而缺乏细胞质结构域。根据实验，这两种亚型在癌细胞系中的表达谱没有显著差异。
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临床未满足需求与市场潜力
- 卵巢癌与肾癌治疗困境：例如，铂耐药卵巢癌患者生存期短、治疗选择有限；肾癌对传统化疗和放疗敏感性低，靶向CDH6的ADC可能提供新解决方案。
- 竞争格局宽松：目前全球仅第一三共/默沙东的DS-6000a（靶向CDH6的ADC）进入II/III期临床，其他在研项目多处于早期阶段，远未形成类似TROP2或CLDN18.2的激烈竞争
技术挑战与突破
- 表位选择是关键：CDH6在部分正常组织（如肾脏）有微量表达，因此抗体需精准结合肿瘤特异性表位，避免脱靶毒性。先声再明披露，SIM0505的抗体设计对肿瘤CDH6的亲和力显著高于同类候选药物。
- 载荷技术优化：先声再明采用的TOPO异构酶1抑制剂（TOPOi）载荷具有强效抗肿瘤活性，同时通过快速系统清除降低毒性，可能优于传统化疗载荷（如MMAE）。
