作为介于小分子与蛋白质之间的特殊生物活性分子，多肽药物在疾病治疗中展现出高特异性与低毒性优势，但其固有的稳定性差、生物利用度低等问题，一直是制约临床应用的瓶颈。本文结合行业前沿研究与2025生物医药产业大会 的技术动态，梳理提升多肽药物生物利用度的核心策略，为研发人员提供思路参考。 

图片图源：杭实资管

 

一、前体药物设计：激活体内转化的”分子开关” 

前体药物技术通过对多肽结构进行化学修饰，使其在体内经酶解或水解释放活性成分，从而克服天然多肽的药代动力学缺陷。例如，降压药依那普利（Enalapril）作为前药，需在肝脏经酯酶水解生成依那普利拉（Enalaprilat）发挥作用，这一设计显著提升了药物的口服吸收效率与血浆稳定性。在抗肿瘤领域，止吐药阿瑞匹坦（Aprepitant）的水溶性前药福沙匹坦（Fosaprepitant），通过静脉给药后酶促转化为活性形式，解决了原药水溶性差的递送难题。此类策略的核心在于平衡前药的体外稳定性与体内活化效率，需结合靶器官代谢特性优化结构设计。 

 

 

二、结构修饰技术：构建抗降解的”分子铠甲” 

化学修饰是增强多肽抗酶解能力的重要手段，通过替换氨基酸构型或引入特殊化学键，可显著延长体内半衰期。去氨加压素（Desmopressin）作为加压素类似物，将天然肽链中的L-半胱氨酸替换为D-半胱氨酸，利用酶对氨基酸构型的识别差异，有效抵抗肽酶降解，使其在治疗尿崩症时作用时间延长至12-24小时。环状结构设计亦是经典策略，如奥曲肽（Octreotide）通过二硫键形成环状分子，不仅增强了对蛋白水解酶的抗性，还优化了与生长抑素受体的结合亲和力。此外，N-甲基化、聚乙二醇化（PEG化）、脂肪酸酰化等修饰手段，已广泛应用于长效多肽药物开发，例如GLP-1类似物司美格鲁肽（Semaglutide）通过酰基化修饰延长作用时间，实现每周一次给药。 

 

 

三、纳米递送系统：打造精准释药的”智能载体” 

纳米颗粒与脂质制剂通过包载多肽分子，可改善其水溶性、保护结构完整性，并实现控释给药。用于糖尿病治疗的艾塞那肽（Exenatide）缓释制剂（Bydureon），利用可生物降解的聚合物微球包裹药物，通过缓慢释放使给药频率从每日两次降至每周一次。奥曲肽的长效剂型Sandostatin LAR则采用微球技术，将药物释放周期延长至2-4周，显著提升患者用药依从性。甘精胰岛素（Lantus）通过形成微酸性锌沉淀物，实现24小时持续释药，其配方中的间甲酚与聚山梨酸酯20不仅稳定药物结构，还可减少注射部位刺激。这类载体系统通过调控药物释放动力学，在降低给药频率的同时维持血药浓度平稳。 

 

 

四、类肽药物开发：突破天然限制的”分子模拟” 

类肽（Peptoid）作为多肽的结构模拟物，将侧链连接至氮原子而非α-碳原子，形成独特的空间构象，从而规避天然肽的酶解位点。利拉鲁肽（Liraglutide）作为GLP-1类似物，通过引入脂肪酸链与DPP-4酶抗性结构，使其半衰期延长至13小时，支持每日一次皮下注射。甲状旁腺激素类似物特立帕肽（Teriparatide）则通过氨基酸序列优化，增强了对蛋白水解酶的稳定性，成为治疗骨质疏松的重要药物。类肽设计的核心在于保留天然肽的受体结合能力，同时通过结构创新突破代谢限制。 

 

 

五、酶抑制剂联用：阻断代谢通路的”协同增效” 

联合使用酶抑制剂是提升多肽生物利用度的实用策略，通过抑制代谢酶活性延长药物作用时间。在艾滋病治疗中，蛋白酶抑制剂沙奎那韦（Saquinavir）因易被细胞色素P450酶（CYP3A4）代谢，单独使用时生物利用度不足5%，而与利托那韦（Ritonavir）联用后，后者作为CYP3A4抑制剂可使沙奎那韦血药浓度提升10倍以上。类似机制也应用于糖尿病治疗，GLP-1类似物（如艾塞那肽）与DPP-4抑制剂（如西格列汀）联合使用，可同时抑制肽链降解与受体失活，显著增强降糖效果。这种”多肽+抑制剂”的组合模式，通过多靶点协同作用优化药代动力学特征。 

 

 

六、产业大会启示：技术融合驱动研发创新 

2025生物医药产业大会了解到，多肽药物研发正呈现多技术融合趋势：前药设计与纳米载体结合实现靶向释药，类肽结构优化与酶抑制策略协同提升稳定性，AI辅助分子模拟加速修饰位点筛选。这些进展不仅突破了传统多肽药物的应用局限，更催生了长效化、口服化、智能化的新一代产品。对于研发企业而言，从作用机制、剂型设计到临床需求的全链条创新，将是抢占多肽药物市场先机的关键。 

 

 

结语 

提升多肽药物的生物利用度是一项系统性工程，需结合化学修饰、剂型创新与药理机制的深度理解。随着材料科学、计算生物学与精准医学的交叉融合，多肽药物正从实验室走向更广阔的临床应用场景。正如2025生物医药产业大会传递的行业共识，唯有通过持续的技术突破与跨学科协作，才能充分释放多肽药物在肿瘤、代谢性疾病、自身免疫性疾病等领域的治疗潜力，为患者带来更安全、更高效的治疗选择。  

 

原文来源：知和创新论坛