7月15日，中美瑞康对外公布，其靶向SOD1的siRNA药物RAG-17的完整研究结果正式发表于《Nature Medicine》。该论文整合了啮齿类动物、非人灵长类以及首次人体试验数据，相较于此前披露的会议摘要，此番经过同行评议的论文将RAG-17从分子设计、临床前验证到早期临床探索的整条证据链完整呈现。这一进展的深层意义，不仅在于为SOD1-ALS增添了一款具有积极生物标志物响应的候选药物，更在于它正面回应了该领域一个久未落定的核心命题：siRNA能否通过鞘内注射，在人体中枢神经系统中实现兼具深度与持久性的基因沉默？

一、RAG-17 的本质特征

RAG-17 是一款靶向SOD1 mRNA的siRNA药物，专为携带SOD1致病突变的肌萎缩侧索硬化症患者设计。SOD1基因突变使蛋白获得毒性功能，渐进性损伤运动神经元，而RAG-17的治疗策略清晰直接：下调SOD1 mRNA水平，从而减少毒性蛋白的生成。

其真正的技术亮点在于递送架构。RAG-17利用了中美瑞康自主研发的SCAD平台，将siRNA双链与一条辅助寡核苷酸（ACO）共价偶联，旨在优化分子在中枢神经系统内的分布广度与作用维持时间。论文中将其定义为“siRNA–ACO偶联物”。在非人灵长类模型中，鞘内给药后，腰段脊髓的SOD1 mRNA敲低率最高可达91%，且药效持续至给药后约72天；在大脑皮层等远离注射点的区域，同样可见明显的敲低效应。这些结果提示，SCAD平台至少在动物水平上实现了较为理想的CNS广泛分布和长效特征。

二、Ⅰ期人体试验透露的关键信息

这项开放标签、剂量爬坡研究共入组6例SOD1-ALS患者，主要终点为安全性和耐受性，同时考察药代动力学与药效学。至数据截止，RAG-17达到主要安全性终点，未发生严重不良事件；治疗中出现的不良事件多为轻至中度，总体可控。

药效层面，在某一剂量队列中，第240天时：脑脊液SOD1蛋白平均降幅约为69%；血浆神经丝轻链（NfL）平均降幅约为62%，个别患者较基线降幅最大达85%。NfL作为轴突损伤的敏感生物标志物，其水平下降与靶点SOD1的降低相呼应，证实RAG-17不仅顺利进入中枢，而且确实激发了预期的药理作用。此外，研究还捕捉到部分患者功能衰退趋缓或趋于平稳的探索性信号，但现阶段尚不足以作为疗效证据。

• 安全性：6例受试者，无严重不良事件

• 靶点结合：脑脊液SOD1平均最大降幅约69%

• 疾病相关指标：血浆NfL平均最大降幅约62%

• 当前定位：验证了安全性与靶点参与，临床获益尚未确证

三、该研究的行业意义所在

过去二十年，siRNA最成熟的临床落地场景集中在肝脏，GalNAc递送系统已形成相对清晰的技术与商业范式。但中枢神经系统则截然不同——鞘内给药固然绕过了血脑屏障，却无法天然解决药物在脑区的均匀分布、神经元摄取效率、滞留时长及反复给药等问题。RAG-17的突破在于，它首次在人体中同时呈现了三重证据：中枢靶标蛋白下降、药效可持续数月、神经损伤标志物NfL随之同向变化。这使得它成为CNS siRNA从“递送假说”迈向“人体概念验证”的一个标志性案例。

当然，解读时仍须审慎。该研究样本量仅6例，且为开放标签；不同SOD1突变亚型患者的自然病程差异悬殊，部分临床数据依赖回顾性推算。论文作者同样坦承，样本有限、患者异质性以及缺少前瞻性基线观察期，均限制了对临床疗效的判定。因此，现阶段最坚实的结论是：RAG-17已证明能在人CNS中产生明确且持久的药效学应答，但能否最终延缓或遏制疾病进展，唯有等待随机对照试验来作答。

四、与Tofersen的竞争格局辨析

SOD1-ALS赛道已有先发者——Biogen的ASO药物tofersen。两者针对同一mRNA靶点，但沉默机制各异：RAG-17走RNAi路线，tofersen依赖ASO/RNase H途径。这恰好提供了一个难得的对照场景：在同一疾病、同一靶标下，siRNA与ASO两种技术路径最终可能在沉默深度、作用时长、给药频率及安全窗口上展现出差异化特征。

但现阶段的直接比较并不严谨。《Nature Medicine》论文指出，RAG-17观察到的SOD1和NfL变化幅度与tofersen公开数据大致处于可比范围，同时也强调，不同试验的患者基线、突变谱和设计差异极大，跨试验比较需极度谨慎。未来真正值得追踪的是：RAG-17能否凭借更深的敲低和更长的作用间隔，转化为明确的功能收益，并切实降低鞘内注射的频率负担。

五、工艺挑战远不止于“双链”本身

RAG-17并非简单的siRNA双链，而是由siRNA、ACO及化学连接臂构成的复杂偶联分子，这给质量控制带来了多维挑战：

• 单链层面：正义链、反义链和ACO各需独立控制全长纯度、截短杂质及修饰完整性；

• 偶联层面：连接效率、未偶联组分及连接体稳定性直接影响终产品品质；

• 退火组装：需严格监控退火效率、游离单链残留、错配双链及其他异质体；

• 批间一致性：进入长期给药和后期临床后，杂质谱、双链比率和生物活性必须稳健重现。

论文披露，研究用寡核苷酸采用反相高效液相色谱纯化，并通过质谱、体积排阻色谱、凝胶电泳及内毒素检测等多重手段完成表征。对于上游供应链而言，此类创新分子的价值不止于新增单体需求，更在推动原料、偶联、纯化及分析方法协同跃升至更精密的质量体系。

六、总结与展望

RAG-17登陆《Nature Medicine》，尚不足以宣告CNS siRNA的临床胜利，但它完成了一项更基础且更关键的跨越——将CNS siRNA从动物水平的递送和沉默证据，推进至人体内安全性与药效学的初步确证。中美瑞康已于2026年1月启动了随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期研究，系统评估重复鞘内给药的安全性、药代动力学/药效学关系及早期疗效信号。

接下来，决定该资产最终价值的，不再是SOD1是否还能再降几个百分点，而是三个更具分量的命题：长期重复给药是否维持良好安全谱；单次给药后的沉默时长是否足以支撑临床便利的给药间隔；生物标志物的改善能否真实映射为运动功能保护和生存期延长。若Ⅱ期研究能给出肯定答案，RAG-17的意义将超越单一的SOD1-ALS适应症——它有望证实，经过精巧的结构设计与化学优化，siRNA完全有潜力成为CNS疾病领域中可推广的平台型药物。

 

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