近期，生物医药管线CGT合作大会了解到， CRISPR 技术在基因与细胞治疗领域取得了系统性突破。近日，《Cell Reports Medicine》发表综述文章 Emerging trends in gene and cell therapy: CRISPR in DNA editing and beyond，由武汉大学中南医院等机构研究团队完成，系统梳理了 CRISPR 技术从 DNA 编辑工具演进到临床应用的关键路径，全面呈现其在基因治疗与细胞治疗中的技术版图与转化进展。

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一、CRISPR 工具体系持续扩展：从“剪刀”到精准调控平台

CRISPR 技术已从早期以 Cas9 为核心的 DNA 切割工具，发展为覆盖 DNA 编辑、RNA 编辑及表观遗传调控的多层次编辑体系，以适配不同疾病机制和治疗需求。

DNA 编辑系统：由切割走向精细修饰

Cas 核酸酶家族不断扩展。SpCas9 奠定了基因编辑的技术基础，SaCas9、CjCas9 等小型核酸酶有效缓解 AAV 载体容量受限问题，更适用于体内治疗。Cas12 家族凭借交错切割特性支持定向插入和多位点编辑，其中 Cas12b 已在 1 型糖尿病异基因胰岛细胞移植研究中显示免疫逃逸潜力。

碱基编辑器（CBE、ABE）通过避免 DNA 双链断裂，实现单碱基精准替换，已从经典碱基转换拓展至非经典编辑形式，并进入血液系统疾病、遗传性肝病的早期临床研究阶段。

先导编辑器（Prime Editing）结合 Cas9 切口酶与逆转录酶，可覆盖全部 12 种点突变及小片段插入缺失，在镰状细胞贫血等疾病模型中展现出更高安全性和适用性。

在更大尺度上，PASTE、PASSIGE 等系统实现千碱基级 DNA 片段的靶向整合，HOPE、PRIME-Del 等工具则显著提升复杂结构变异编辑的准确性，为单基因疾病的“基因替换式治疗”提供可行方案。

RNA 与表观遗传编辑：强调可逆性与安全性

以 Cas13 为核心的 RNA 编辑系统可实现暂态调控，避免永久性基因组改变。新一代 Cas13 变体有效消除了 collateral 切割效应，提升了体内应用安全性。

表观遗传编辑（CRISPRa/CRISPRi）通过转录层面调控基因表达，实现可逆干预。针对 PCSK9 的相关研究已在动物模型中实现 LDL-C 的长期降低，显示其在代谢疾病中的应用潜力。

二、递送体系成为临床转化核心变量

高效、可控的递送系统是 CRISPR 技术进入临床的关键支撑，目前形成病毒载体与非病毒载体并行发展的技术格局。

体外治疗中，电穿孔仍是造血干细胞与 T 细胞编辑的主流方式，但炎症反应和 DNA 损伤风险促使其与 AAV 等方式联合使用。

体内治疗方面，AAV 凭借低免疫原性和组织趋向性成为主流选择，但 cargo 容量限制推动双载体与小型编辑工具的发展。慢病毒与逆转录病毒支持长期表达，更适合体外编辑场景。

非病毒载体中，LNPs 已在肝脏疾病中验证临床可行性，VLPs、细胞穿透肽等新体系在血脑屏障穿越与免疫细胞靶向方面逐步显现优势，部分疗法已进入临床试验阶段。

三、临床应用加速推进：多适应症同步突破

CRISPR 技术已在多个疾病领域进入临床验证乃至商业化阶段。

体外细胞治疗

在血红蛋白病领域，Casgevy 的上市标志着 CRISPR 疗法正式进入临床应用阶段。肿瘤免疫治疗中，通过多基因编辑提升 CAR-T 的安全性和通用性已在淋巴瘤等疾病中取得进展。HIV 功能性治愈、原发性免疫缺陷病的基因重建也在持续推进。

体内靶向治疗

肝脏疾病、遗传性失明、神经肌肉疾病成为体内 CRISPR 疗法最活跃的应用方向。通过 LNPs、AAV 或 VLPs 递送编辑工具，实现致病基因沉默、修复或表达调控，部分患者已观察到明确临床获益。

四、挑战与趋势：走向可规模化的精准治疗

综述指出，CRISPR 技术仍面临脱靶效应、体内递送效率、长期安全性、生产成本及监管伦理等多重挑战。未来，AI 辅助编辑工具设计、多模态编辑策略融合以及新型递送体系的成熟，将显著提升治疗精准度与可及性。

总体来看，生物医药管线CGT合作大会认为，在创新药技术体系中，CRISPR 已从基础研究工具演化为具备明确产业化路径的核心平台技术，其与抗体、ADC 及细胞治疗的交叉融合，正在推动基因与细胞治疗迈入真正的精准医学阶段。

文章来源：拓弘生科