2026创新药抗体&ADC合作大会了解到，在肿瘤免疫治疗创新方向中，如何在维持免疫激活强度的同时降低免疫相关不良反应（irAEs），是新一代免疫药物研发的核心议题。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）已经深刻改变了多种肿瘤的治疗格局，但反应率有限及严重免疫毒性，尤其是 CTLA4 抗体相关的免疫介导性结肠炎，仍然显著限制了其临床应用边界。

近日，广州中医药大学深圳市中医院联合上海交通大学医学院，何宝坤教授、于亮副主任医师及高月院士团队在 Nature Communications 发表研究论文，系统揭示了 LRBA–CTLA4 细胞内调控轴 在肿瘤免疫中的关键作用，并提出了一种区别于传统抗体阻断的新型免疫治疗策略。研究团队成功开发出首个靶向 LRBA 的口服小分子候选药物 LC427，为破解“疗效—毒性难以兼得”的长期难题提供了新的解决路径。

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亟待解决的临床困境：CTLA4 抗体的疗效与毒性失衡

CTLA4 是肿瘤免疫治疗中最早被验证的关键免疫检查点之一，其抗体药物在多种恶性肿瘤中可诱导强效、持久的抗肿瘤免疫反应。然而，这类抗体通过系统性、持续性阻断细胞表面 CTLA4 功能，在清除 Tregs、解除免疫抑制的同时，也破坏了正常免疫耐受机制，导致高比例、重度 irAEs 的发生。这一问题成为限制 CTLA4 抗体进一步拓展适应症的核心瓶颈。

机制突破：从“表面阻断”转向“细胞内稳态调控”

研究团队将视角从细胞膜表面的受体阻断，转向 CTLA4 的细胞内稳态调控机制。LRBA 是一种参与囊泡运输与免疫稳态维持的重要蛋白，研究发现其可直接结合 CTLA4 并维持 CTLA4 蛋白稳定性。当 LRBA 功能被遗传敲除或药理学抑制时，CTLA4 会被加速引导至溶酶体降解，从而降低其免疫抑制效应。

这一调控方式的关键差异在于：LRBA 靶向作用主要发生于细胞内 CTLA4 蛋白池，而非直接封堵细胞表面 CTLA4 信号，从理论上为在增强抗肿瘤免疫的同时保留部分免疫耐受提供了可能。

小分子 LC427：兼顾抗肿瘤活性与安全性

基于上述机制，研究团队通过高通量筛选与系统结构优化，获得了小分子化合物 LC427。实验结果表明，LC427 可特异性结合 LRBA 结构域，阻断 LRBA–CTLA4 相互作用，在小鼠及人源 T 细胞中显著降低 CTLA4 蛋白水平，从而增强 T 细胞介导的抗肿瘤免疫反应。

在多种小鼠肿瘤模型中，LC427 单药即可显著抑制肿瘤生长、延长生存期，并明显提升肿瘤组织中 CD8⁺ T 细胞浸润水平。与 PD-1 抗体联合应用时，LC427 进一步放大抗肿瘤效果，在 PD-1 耐药模型中仍展现出协同增效潜力，显示其在联合免疫治疗中的应用前景。

安全性优势：显著降低免疫相关副作用

安全性评估是该研究的另一核心亮点。在 DSS 诱导的结肠炎模型中，传统 CTLA4 抗体显著加重炎症反应并导致严重组织损伤；相比之下，LC427 几乎不引起明显体重下降、炎症因子升高或组织学损害。这一结果表明，通过调控 CTLA4 的细胞内稳态而非强力阻断其表面功能，有望在维持抗肿瘤免疫效力的同时，大幅降低 irAEs 风险。

意义与延展：为高毒性免疫靶点提供新范式

从更广的视角看，这项研究的价值不仅在于提出了一种全新的 CTLA4 调控方式，实现抗肿瘤疗效与免疫毒性的解耦，更在于提供了一套可复用的免疫药物发现思路。通过聚焦免疫检查点的细胞内蛋白稳态调控，而非仅限于受体表面信号阻断，为高毒性免疫靶点的精细化干预打开了新的空间。

此外，研究团队构建的基于蛋白互作的高通量筛选平台具备良好的通用性和扩展性，不仅可用于发现增强免疫激活的小分子，也有潜力筛选稳定免疫功能的化合物，用于自身免疫性疾病等免疫功能异常相关适应症。

总体而言，2026创新药抗体&ADC合作大会认为，在创新免疫治疗趋势中，LRBA–CTLA4 这一细胞内调控轴及其对应的小分子策略，为下一代免疫检查点药物的研发提供了具有启发意义的新方向，也为实现“高效且可控”的免疫治疗奠定了重要基础。

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