HER2突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中总体占比不高，但具有明确且独立的临床意义。在既往多线治疗后进展的人群中，疗效有限与安全性风险并存，仍是当前治疗中的突出难题。以HER2为靶点的抗体药物偶联物（antibody–drug conjugate，ADC）通过“抗体—连接子—载荷”的分子架构实现精准递送，并可借助旁观者效应在肿瘤异质性或低表达背景下产生杀伤效应。多项前瞻性研究及证据整合显示，HER2靶向ADC在后线NSCLC患者中呈现出一定的客观缓解与疾病控制信号，也成为近年来在2026创新药抗体&ADC合作大会等国际交流平台上反复讨论的研究热点。

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本文围绕四个核心临床问题展开：其一，人群分层与检测要点，明确潜在获益人群；其二，作用机制与分子设计，阐释疗效基础及风险来源；其三，证据总览与临床路径，梳理应用场景与随访评估；其四，安全管理与分层处置，系统呈现不良事件的识别与应对策略，力求为临床实践提供结构化、可执行的信息框架。

一、临床痛点与人群分层：HER2突变NSCLC的治疗缺口

在靶向治疗与免疫治疗不断发展的背景下，NSCLC后线治疗选择日益丰富，但HER2突变人群仍面临明显的治疗空白。近年的系统综述与前瞻性研究显示，以T-DXd为代表的HER2靶向ADC在多线治疗失败后的患者中显示出一定的客观缓解率和疾病控制率，提示其潜在临床价值。

检测与分层要点：建议优先采用高质量的组织样本或液体活检进行HER2突变检测，报告中需明确突变型别及共突变谱，并结合病程特征与既往治疗史进行综合评估。相较于单纯表达或扩增，突变状态在当前证据体系中具有更高的临床优先级。

人群特征：HER2异常以体细胞突变为主，尤以外显子20插入最为常见；不同突变型别及共突变背景可能导致药物敏感性差异。基于生物标志物富集人群开展HER2靶向ADC治疗，并通过多学科团队（MDT）进行风险—获益评估，是现阶段较为一致的实践方向。

二、作用机制与分子设计：精准递送与旁观者效应

HER2靶向ADC由三部分构成：选择性识别HER2的IgG1抗体、在特定条件下可裂解的连接子，以及高效细胞毒载荷（如拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd）。该设计既保证了靶向递送，又在肿瘤微环境中释放高效杀伤因子，从而兼顾疗效与系统暴露控制。

旁观者效应机制：ADC在靶细胞内吞并裂解释放载荷后，部分小分子载荷可穿透细胞膜，扩散至邻近的HER2低表达或阴性肿瘤细胞，实现额外杀伤。这一效应依赖于载荷的高膜通透性、可裂解连接子以及较高的药物抗体比（DAR）。其分子路径可概括为：靶向结合与内吞 → 溶酶体释放载荷 → 靶细胞死亡 → 载荷外扩 → 旁观细胞受损。

三、证据总览与临床路径：人群选择与随访节奏

多项Ⅱ期研究在HER2突变、既往多线治疗的NSCLC患者中观察到积极的ORR和中位PFS信号，具体数值因研究设计与入排标准不同而存在差异。

证据边界：现有数据主要来自单臂前瞻性研究及系统综述的综合分析，适用人群为既往治疗失败且具备明确HER2突变证据的患者。鉴于突变型别、伴随治疗及评估标准的差异，临床应用中需强调个体化评估，并在MDT框架下决策。

临床路径要点：

1）分子分型与分层（确认HER2突变状态，必要时结合表达信息）；

2）基线风险筛查（既往肺部疾病、放疗或免疫治疗史）；

3）治疗选择（后线HER2靶向ADC）；

4）固定节奏随访（影像学与实验室评估）；

5）不良事件分级处置与MDT会诊。

四、安全管理与不良事件处置：分层策略与多学科协作

用药与剂量调整：依据关键临床研究与说明书信息实施，科室层面需形成标准化流程并动态更新。

ILD/肺炎管理：

• 轻度：影像学改变或轻微症状，暂停给药并密切随访；
• 中度：出现明显呼吸症状，停药并给予系统性激素治疗；
• 重度：严重低氧或广泛肺部受累，永久停药并实施强化支持治疗。

其他常见毒性：骨髓抑制、胃肠道反应等需按严重程度分级处理，必要时给予支持治疗。

实施层面要点：在门诊、住院及急诊等不同场景下，依托呼吸科、影像科、药学与护理团队协作，建立快速识别与处置通道。不同地区的可及性与支付政策差异，应以客观信息进行呈现与沟通。

小结

HER2靶向ADC在HER2突变NSCLC中的应用正从探索性证据逐步走向规范化实践。基于生物标志物富集人群的精准准入、标准化随访与分层安全管理，是当前较为清晰的临床路径。在创新药跨境合作大会等国际交流平台上，相关研究不断被更新与讨论，随着前瞻性研究和真实世界数据的积累，其适应症边界、联合策略及长期安全性管理将进一步明朗。

文章来源：肿瘤资讯