ChinaBio生物医药投融资大会关注到，在肿瘤内分泌治疗优化路径中，如何延缓耐药、放大既有治疗手段的疗效，是长期受到重视的研究方向。激素受体（HR）阳性乳腺癌是乳腺癌中最常见的亚型，约占全部病例的 75%。目前，该亚型主要依赖内分泌治疗，但在长期用药后往往出现疾病进展和耐药问题。

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此前已有研究观察到，定期禁食能够增强内分泌治疗效果并延缓耐药出现，但其分子机制尚不清晰。近期，《Nature》杂志发表了来自荷兰癌症研究所与热那亚大学研究团队的最新成果，系统揭示了禁食联合内分泌治疗发挥抗肿瘤作用的关键通路。研究显示，禁食可广泛激活糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）信号，同时抑制 AP-1 转录因子家族活性，从而显著增强 HR 阳性乳腺癌的内分泌治疗效果。

研究进一步指出，糖皮质激素给药在一定程度上可模拟禁食带来的分子效应。这一发现提示，糖皮质激素或可作为内分泌治疗的潜在辅助策略，提高治疗反应并延缓耐药。在既往动物研究中，定期禁食已被证实可增强内分泌疗法疗效，并延缓获得性耐药的出现。考虑到禁食或模拟禁食已被验证为相对安全的干预方式，其在肿瘤治疗中的协同潜力具有现实意义。

在机制研究中，研究团队以人 HR 阳性乳腺癌 MCF7 细胞系移植小鼠模型为基础，采用他莫昔芬（tamoxifen，TMX）联合每周 48 小时禁食的干预方案。结果显示，与单独禁食或单独 TMX 治疗相比，联合方案产生了显著的协同抗肿瘤效果。

转录组测序分析表明，禁食联合 TMX 治疗的小鼠肿瘤组织发生了广泛的转录重编程。AP-1 转录因子家族成员的表达显著下降，而该家族与乳腺癌细胞增殖密切相关。同时，多种类固醇激素受体（steroid hormone receptors，SHR）受到表观遗传调控影响，包括雌激素受体 ERα、糖皮质激素受体 GR 以及孕激素受体 PR。这些受体在 HR 阳性乳腺癌中普遍被认为具有肿瘤抑制作用。

进一步分析显示，禁食显著改变了体内激素环境。在禁食小鼠中，循环系统内皮质酮和孕酮水平明显升高，分别作为 GR 和 PR 的天然配体。研究团队还对一项模拟禁食联合内分泌治疗的临床试验数据（NCT05748704）进行了分析，发现患者血清中的皮质醇和孕酮水平同样上调，提示该机制在人群中具有一致性。

综合上述结果，研究表明禁食或模拟禁食可通过升高皮质醇和孕酮水平，激活 HR 阳性乳腺癌中的 GR 与 PR 信号通路。RNA 测序结果进一步证实，禁食能够增强 GR 和 PR 相关的转录程序，这一现象在小鼠模型和人类患者中均可观察到。

鉴于 PR 在 HR 阳性乳腺癌中的作用已有较多研究，而 GR 的功能仍存在争议，研究团队对 GR 进行了功能验证。在敲除 MCF7 细胞中 GR 后，禁食不再能够激活小鼠的抗肿瘤免疫反应，表明 GR 在禁食介导的内分泌治疗强化过程中处于核心地位。

在替代策略探索中，研究者使用地塞米松（dexamethasone，Dexa）代替禁食，与 TMX 联合用于小鼠治疗，同样观察到肿瘤生长显著延缓、生存率明显提高。免疫细胞分析显示，该效应主要通过 GR 通路实现，整体白细胞增殖未发生明显变化，但中性粒细胞、非经典单核细胞及树突状细胞中的 PD-L1 表达水平有所降低。

在讨论部分，研究团队还提到，PR 激动剂目前正作为 ERα 阳性乳腺癌的潜在新药类别进行研发；而有趣的是，PR 抑制剂米非司酮同样被报道对 HR 阳性乳腺癌具有治疗效果。研究者指出，米非司酮在不同剂量或给药时间条件下可表现出 GR 激动剂样作用，可能正是通过本研究揭示的 GR 通路发挥抗肿瘤效应。

需要注意的是，内分泌治疗通常需要持续 5–10 年，而糖皮质激素并不适合长期使用。因此，禁食、模拟禁食或糖皮质激素与内分泌治疗联合应用的长期安全性和有效性，仍需在后续研究和临床试验中进一步系统评估。这一研究为 HR 阳性乳腺癌内分泌治疗的强化策略提供了新的机制依据，也为ChinaBio生物医药投融资大会所关注的治疗模式创新与转化应用提供了重要参考。

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