抑郁症影响全球超 3 亿人，传统选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）虽为临床常用方案，但需连续服药 2–4 周才能起效，其早期因 5-HT1A 自受体负反馈导致的 5-HT 下降，还可能带来症状恶化风险。

ChinaBio创新药大会了解到，近期，中国科学技术大学曹灿、薛天团队与天津医科大学陈贺团队提出一种基于 5-HT1A 受体通路选择性 的全新快速抗抑郁策略，并据此设计出候选化合物 TMU4142。相关成果发表在 Cell。

图片来源：学术经纬

一、5-HT1A 受体的“双通路”关键差异

研究的核心在于区分 5-HT1A 受体在不同脑区的截然不同生理功能：

• 中缝背核（DRN）5-HT1A 自受体
  主要耦联 Gi3 蛋白，其激活会削弱抗抑郁效果。
• 海马体 / 前额叶皮层 5-HT1A 异源受体
  主要耦联 GoA 蛋白，该通路直接促进抗抑郁反应。

结构完全一致的同一受体因耦联偏好的不同，呈现两种生理效应。基于此，研究团队提出：若药物能 选择性增强 GoA 通路、减弱 Gi3 通路激活，即可实现快速抗抑郁。

二、结构解析推动“功能偏向性”药物设计

研究团队解析了 5-HT1A 受体与六种激动剂及三类 Gi/o 家族蛋白的复合物结构，系统分析了激动剂的识别模式及通路偏好特征。

在此基础上，最终设计出候选化合物 TMU4142，其特性包括：

• 强效激活 GoA 通路
• 明显减弱对 Gi3 通路 的刺激
• 在信号功能上实现“扬长避短”

三、动物实验：1 小时起效的抗抑郁效果

在抑郁小鼠模型中，TMU4142 展现出快速、强效的抗抑郁样反应：

• 给药 1 小时 即产生显著效果
• 传统抗抑郁药需 连续 2 周给药 才能达到类似水平

同时，在有效剂量下，TMU4142不会触发中缝背核自受体的负反馈：

• 5-HT 浓度未下降
• 5-HT 能神经元活性保持稳定

这一点从根本路径解释了其快速起效机制。

四、意义

该研究提出以通路偏好性调控为核心的抗抑郁新范式，成功开发出结构基础清晰、靶向明确的快速候选药物 TMU4142，为解决抗抑郁药起效缓慢难题提供了新的技术路线。

该成果与ChinaBio创新药大会关注的神经精神疾病新靶点、新机制药物研发方向高度契合，为未来相关领域的创新布局提供可参考的技术案例。

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三、动物实验：1 小时起效的抗抑郁效果

在抑郁小鼠模型中，TMU4142 展现出快速、强效的抗抑郁样反应：

• 给药 1 小时 即产生显著效果
• 传统抗抑郁药需 连续 2 周给药 才能达到类似水平

同时，在有效剂量下，TMU4142不会触发中缝背核自受体的负反馈：

• 5-HT 浓度未下降
• 5-HT 能神经元活性保持稳定

这一点从根本路径解释了其快速起效机制。

四、意义

该研究提出以通路偏好性调控为核心的抗抑郁新范式，成功开发出结构基础清晰、靶向明确的快速候选药物 TMU4142，为解决抗抑郁药起效缓慢难题提供了新的技术路线。

该成果与ChinaBio创新药大会关注的神经精神疾病新靶点、新机制药物研发方向高度契合，为未来相关领域的创新布局提供可参考的技术案例。

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