创新药跨境合作大会关注到，德国柏林马克斯·普朗克感染生物学研究所Arturo Zychlinsky和Stefan Raunser团队在Nature最新发表了文章:Myeloperoxidase transforms chromatin intoneutrophil extracellular traps，研究表明髓过氧化物酶MPO是NET形成过程中染色质解聚所必需的，MPO在NETosis过程中使染色质解聚，同时也与NETs结合，证实了一种与染色质重塑或转录调控无关的蛋白能够结合并对定向释放至胞外的染色质进行修饰的新机制。

图片来源：BioArt

中性粒细胞在感染或非感染性损伤期间迁移至炎症部位发挥免疫效应，其中形成胞外陷阱（NETs）是关键功能之一。NETs通过修饰和解聚染色质后释放至细胞外，包裹并清除微生物，但其分子调控机制长期不明。MPO作为血红素家族的环氧合酶过氧化物酶，能够产生次卤酸直接杀菌，近期研究显示，其酶活性对NETosis的启动也至关重要。

Zychlinsky和Raunser团队利用PMA或尼日利亚菌素刺激健康人中性粒细胞诱导NETs形成，并通过超分辨率显微镜发现，MPO在NET丝状结构上呈周期性分布（每隔100-300 nm），与核小体间隔相一致，双色免疫荧光分析证实MPO与核小体共定位。进一步通过核酸酶消化、蔗糖梯度分级和免疫沉淀实验发现，MPO与组蛋白和DNA共迁移，表明其与完整核小体直接或间接相互作用。

单颗粒冷冻电镜(Cryo-EM)分析揭示MPO与核小体结合的分子机制：重组MPO（rMPO）仅结合组蛋白核心复合物的酸性斑块，Arg473和Arg653作为锚点与H2A/H2B残基作用，酶活性位点不接触核小体，因此核小体结合不依赖MPO酶活性。MPO二聚体则可拆解核小体，通过DNA一端移位去稳定化核小体，促进NET形成；而MPO单体仅稳定结合酸性斑块，不导致DNA解离，同时修饰胞外NET并增强功能。Cryo-ET证实MPO-核小体复合物是NETs的重要组成部分。

研究者们在囊性纤维化患者痰液中发现含MPO和DNA的类似NET结构，组蛋白与MPO的共沉淀进一步验证了该相互作用在临床样本中的存在。研究表明，MPO寡聚状态决定其在NETs生成或功能中的不同作用：二聚体促进核小体拆解与NET形成，单体稳定胞外NET。该发现不仅阐明了MPO驱动NET生成的机制，也为阻断MPO-酸性斑块结合以干预NET相关炎症提供了潜在策略。

图片来源：BioArt

这一关于MPO在NET生成中作用的分子机制研究，引起了创新药跨境合作大会的广泛关注，为炎症性疾病的精准干预及未来相关治疗开发提供了新的科学依据和创新思路。

文章来源：BioArt