ChinaBio生物医药投融资大会了解到2025年7月18日，国际权威期刊《Nature Cell Biology》发表了一项由中美科学家合作完成的重要研究，首次系统揭示了O-GlcNAc转移酶（OGT）作为活性氧（ROS）感应器调控铁死亡（Ferroptosis）的分子机制。这项研究为理解肝癌耐药性提供了全新视角，也为癌症治疗策略开发带来突破性启示。
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一、铁死亡与ROS的核心关联
铁死亡是2012年发现的一种铁依赖性细胞程序性死亡方式，其特征是过氧化脂质异常堆积。在癌症发展中，铁死亡扮演着双重角色：既可抑制肿瘤生长，又可能因癌细胞逃避铁死亡而导致治疗耐药。活性氧（ROS）作为关键调控因子，通过脂质过氧化参与铁死亡启动，但其具体感知机制长期未明。
二、OGT作为ROS感应器的发现
研究团队通过肝细胞癌（HCC）模型发现：
- 氧化激活机制：ROS诱导OGT催化结构域第845位半胱氨酸（C845）发生氧化修饰，显著提升该酶活性。
- 级联反应核心：激活的OGT催化转录因子FOXK2的O-GlcNAc糖基化修饰，这种翻译后修饰促进FOXK2与核转运蛋白α结合，加速其核转位。
- 下游调控网络：核内FOXK2特异性结合SLC7A11基因启动子区，上调该铁死亡抑制因子的表达，最终增强癌细胞对放化疗的抵抗。
三、OGT-FOXK2-SLC7A11轴的促癌作用
临床样本分析显示，该信号轴在肝癌中呈现显著激活状态：
- 通过维持细胞内氧化还原平衡，保护癌细胞免于铁死亡
- 促进肿瘤增殖和转移能力
- 导致传统化疗药物（如顺铂）和放疗敏感性下降
四、研究的转化医学价值
- 诊断标志物：OGT氧化水平或可作为肝癌耐药性预测指标
- 治疗靶点：针对C845位点的抑制剂设计可能阻断该通路
- 联合治疗策略：铁死亡诱导剂与现有放化疗联用有望克服耐药
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五、O-GlcNAc糖基化的生物学意义
该研究同时深化了对蛋白质O-GlcNAc修饰的理解：
- 揭示了ROS与糖代谢的交叉调控
- 证实翻译后修饰在细胞命运决定中的枢纽作用
- 为其他ROS相关疾病（如神经退行性疾病）研究提供范式
这项突破性研究不仅阐明了”ROS-OGT-FOXK2-SLC7A11″分子轴的详细机制，更开创性地提出：靶向氧化-O-GlcNAc糖基化级联可能成为逆转癌症耐药的新策略。ChinaBio生物医药投融资大会认为未来研究可进一步探索：
- 该通路在其他癌症类型中的普适性
- 小分子化合物库筛选特异性抑制剂
- 基因编辑技术验证关键位点功能
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