当精准医疗对药物靶向性提出更高要求，脂质纳米颗粒（LNPs）作为核酸药物的核心载体，正经历从“被动运输”到“智能响应”的革命性升级。来自多所国际顶尖高校的研究团队在《Chemical Society Reviews》发表的综述，提出“四域框架”理论，为下一代LNPs的设计提供了系统性解决方案。在这个生物医药科技加速迭代的关键节点，上海国际生物医药合作大会 以前沿技术交汇与产业生态融合为引擎，成为全球药企洞察趋势、链接创新资源的战略枢纽，赋能行业开拓者驭势前行。
一、从静态载体到动态系统：四域框架的模块化设计
传统脂质纳米颗粒的研发常局限于单一功能优化，如提升包封率或延长循环时间。最新研究则创新性地将LNPs解构为四大功能模块——结构域、表面域、载荷域与环境域，构建起类似“生物系统”的动态分析模型：
结构域：采用pH响应性脂质材料，当载体进入酸性内体环境时，脂质双层发生相变，促使载荷释放至细胞质；
表面域：通过靶向配体（如抗体片段、肽链）修饰或蛋白冠（Protein Corona）调控，精准识别病变细胞表面抗原，避免被免疫系统清除；
载荷域：不仅封装mRNA、siRNA等核酸药物，还可整合荧光探针或成像标记，实现治疗与监测的双重功能；
环境域：系统分析给药途径（静脉、鼻内、局部注射等）对载体体内分布的影响，优化跨生物屏障（如血脑屏障）的递送效率。
这一框架首次实现了对LNPs全生命周期的跨尺度解析，从分子组装到生理响应的全链条模块化设计，为解决“递送-释放-起效”的协同难题提供了理论基础。
图源：中国科学院合肥肿瘤医院
二、AI驱动的理性设计：从试错筛选到计算优先
面对LNPs复杂的配方空间（脂质种类、电荷比例、粒径分布等参数组合可达数百万种），人工智能技术正颠覆传统研发模式：
深度学习模型：如AGILE、TransLNP等算法通过分析数万组脂质结构与转染效率数据，建立预测模型，将候选配方筛选效率提升100倍以上；
生成式AI：利用自然语言处理与分子生成技术，设计出传统化学难以合成的新型脂质分子，突破现有材料库的局限；
多尺度模拟：结合分子动力学（MD）与泊松-玻尔兹曼（PB）计算，精准预测脂质相变温度、膜融合动力学等关键参数，指导载体稳定性优化。
目前，已有企业展示基于AI设计的肝靶向LNP，其通过模拟肝细胞表面受体-配体相互作用，将药物富集效率提升至传统载体的5倍，且在动物模型中显著降低脱靶毒性。
三、仿生设计与功能超越：人工载体 vs 天然外泌体
研究团队通过四域框架对比了工程化LNPs与天然外泌体的特性差异：
结构域：LNPs依赖可离子化脂质的pH响应机制，而外泌体通过磷脂酰丝氨酸（PS）介导细胞摄取；
表面域：外泌体自带多种膜蛋白（如CD63、HSPs），具备免疫逃逸与组织归巢能力，LNPs则可通过人工修饰实现更精准的靶向性；
载荷域：外泌体可递送蛋白质、代谢物等多种生物分子，LNPs在核酸药物包封效率（可达90%以上）上更具优势；
环境域：二者均需应对血清蛋白吸附、器官清除等生理挑战，但LNPs的给药途径（如雾化吸入、局部注射）更具可控性。
这种对比为仿生设计提供了新思路，例如将外泌体膜蛋白整合至LNP表面，构建“杂交型”载体，兼具天然生物相容性与人工可编程性。
四、智能响应与临床转化：从实验室到病床的跨越
当前LNPs研发正从基础研究迈向临床应用，核心突破体现在：
多重刺激响应：通过整合pH、酶、光等响应元件，实现“逻辑门”式精准激活。例如，仅当肿瘤微环境的酸性（pH<6.5）与基质金属蛋白酶（MMPs）同时存在时，载体才释放化疗药物，避免健康组织损伤；
给药途径创新：除静脉注射外，鼻内递送LNPs已在动物模型中实现脑靶向，用于阿尔茨海默病治疗；眼内注射则可将基因编辑工具精准递送至视网膜细胞，为遗传性失明带来希望；
动态蛋白冠工程：利用SORT（Selective Orchestration of Protein Corona）技术调控载体表面吸附的血清蛋白种类，例如富集载脂蛋白E（ApoE）可增强肝实质细胞靶向，而抑制免疫球蛋白结合可降低巨噬细胞摄取。
五、未来展望：从载体设计到生物编程
随着AI与合成生物学的深度融合，LNPs正从“药物运输工具”进化为具备自主决策能力的“智能生物机器”。通讯作者Ken-Tye Yong教授指出：“通过四域框架的系统优化，未来LNPs有望实现‘感知-计算-响应’的完整生物逻辑，例如在检测到肿瘤微环境信号后，自动释放CRISPR系统编辑抑癌基因，同时激活免疫佐剂引发全身性抗肿瘤免疫。”
上海国际生物医药合作大会作为链接全球资源的枢纽，持续为行业提供战略洞见与合作机遇，助力企业将前沿理论转化为临床突破。当纳米载体具备媲美生命体的动态响应能力，精准医疗的边界将被重新定义，人类距离“个性化编程治疗”的愿景正越来越近。
来源：CBG资讯
