GLP-1的热潮不仅将多肽药物推向了百亿美元级的市场高地，更让整个行业重新审视这一分子类型的无限可能。从司美格鲁肽到替尔泊肽，GLP-1不断刷新销售预期，也同步催化着技术层面的深度迭代。在这一轮进化中，环状肽（cyclic peptide） 正成为引领变革的核心力量。

相较于传统线性多肽，环肽通过构象约束和药代动力学优化，在保留对复杂靶点高选择性识别能力的同时，显著突破了成药性边界。尤为关键的是，环肽的刚性结构赋予了其抵抗酶解和提升膜通透性的潜力，使得多肽药物从注射走向口服首次具备了现实基础。

随着强生旗下Icotrokinra（ICOTYDE）与默沙东旗下Enlicitide（Lipfendra）相继获批上市，2026年正式成为口服环肽药物的商业化元年。尽管当前产品的口服生物利用度仍有较大提升空间，疗效也尚未完全比肩注射剂型，但这并未抑制产业端的热情。相反，越来越多的药企与Biotech加速入场，相关授权合作交易持续升温。

就在本月14日，国内翰森制药与Avere达成重磅协议，就其口服环肽IL-23受体抑制剂HS-20118达成最高达23亿美元的合作，这是迄今为止口服环肽领域数额最大的单笔交易。

从GLP-1重塑代谢疾病治疗格局，到口服环肽开辟大分子药物新形态，多肽药物正步入一个竞争维度更加多元的新阶段。

从天然到工程化：多肽药物的进化三部曲

自1922年胰岛素问世至今，多肽药物已跨越百年。这条演进路径清晰呈现出从“天然提取”到“结构优化”再到“口服工程化”的跃迁。

早期多肽药物多源于天然产物或半合成产物，在解决小分子选择性不足、蛋白药物难以穿膜等问题上展现独特优势。相比传统化药，多肽能够折叠出复杂的三维构象，从而通过更广阔的结合界面实现高特异性靶向识别——这一特性在蛋白-蛋白相互作用（PPI）靶点中尤为珍贵。PPI界面通常面积大且平坦，缺乏小分子所需的深疏水口袋，而多肽因天然模拟蛋白片段，能够有效介入这类“不可成药”靶点。

然而，多肽的天然短板同样突出：分子量大、极性强、构象柔性高，既难以穿越细胞膜，又极易在胃肠道中被蛋白酶快速水解，口服给药几乎成为禁区。当前绝大多数多肽药物仍依赖注射给药，对糖尿病、肥胖、自身免疫病等需长期管理的慢病而言，依从性瓶颈严重制约了临床可及性。

环肽的诞生正是针对上述缺陷的工程化回应。通过环合设计，分子构象自由度被大幅限制，既保留了精准识别能力，又在酶解稳定性、膜通透性和整体成药性上实现系统性提升。更进一步的化学修饰——如N-甲基化、非天然氨基酸嵌入、构象锁定等——使环肽在保持高亲和力的同时，逐步接近小分子的药代动力学行为。

强生与默沙东的两款上市产品，恰好代表了两种主流且互补的研发范式。

Icotrokinra的成功依赖于青霉胺（Penicillamine）环化策略。通过双青霉胺替代传统半胱氨酸进行异体环化，构建出高疏水、空间受限的刚性构象，其在胃肠道的抗酶解能力较传统二硫键多肽提升达14倍，并获得了微弱的跨膜转运能力。

Enlicitide则走了一条更为复杂的修饰路线：引入内酰胺桥稳固环状骨架，采用N-苄基酰胺间隔基调节亲疏水平衡，同时利用烯烃复分解（RCM）交联固定空间构象以减少柔性。

两者的研发起点虽有不同——前者基于环化技术优化，后者依托mRNA展示技术先筛出高活性骨架再行修饰——但共同验证了一个核心命题：通过合理的结构设计，多肽口服化已从理论走进现实。

商业化元年：两张处方单背后的慢病变局

历经多年技术积累，口服环肽终于在2026年迎来临床与商业的双重验证。Icotrokinra与Enlicitide分别落子自身免疫与心血管两大慢病领域，展现出不同治疗场景下的价值张力。

Icotrokinra是全球首个靶向IL-23的口服药物。IL-23通路已被抗体药物充分验证，在银屑病、炎症性肠病等自免疾病中疗效确切，但传统治疗依赖注射给药，长期用药便利性堪忧。而IL-23/IL-23R结合界面属于典型的PPI模式，界面平坦无深口袋，小分子抑制剂极难干预。

Icotrokinra的临床数据则给出了远超现有口服小分子的答卷。关键III期研究中，治疗16周IGA 0/1应答率达64.7%（安慰剂8.9%），PASI 90应答率50%（安慰剂4%）。在两项头对头试验中，其疗效显著优于全球首款口服Tyk2抑制剂Sotyktu——Icotrokinra组PASI 90应答率为55%和57%，而Sotyktu组仅为30%和34%。

商业化开局同样亮眼。强生2026年Q2财报显示，Icotyde上市后处方量已突破1.8万张，覆盖1.1万名患者。公司预测全适应症年销售峰值将超50亿美元，华尔街更为乐观的预期则看到100亿美元。

Enlicitide则打开了口服环肽在心血管领域的商业化空间。PCSK9是降脂黄金靶点，此前依洛尤单抗等抗体已证实其降低LDL-C和改善心血管结局的价值。但对于需终身管理的血脂异常患者，口服方案在依从性上天然占优。

Enlicitide的III期数据表现稳健：24周治疗较安慰剂降幅达56%~59%；在高LDL-C及ASCVD风险人群中降幅达59.7%；在杂合子家族性高胆固醇血症患者中降幅亦达59.4%，不良事件与安慰剂相当。整体疗效已接近注射型PCSK9抑制剂，若未来长期心血管获益得以证实，其商业潜力将进一步释放，并对现有抗体市场形成有力竞争。

当然，两款产品的上市并不意味技术成熟。目前口服生物利用度仍处低位——Icotrokinra在动物中仅0.1%~0.3%，但凭借pM级超高亲和力，微量入血即可产生显著药效。此外，口服并不等于无拘束，部分药物仍需严格空腹服用以避免食物干扰。

即便如此，对于需终身用药的慢病患者而言，从注射到口服本身就是一次治疗体验的实质性跃升。两款产品的成功上市及强生的初步商业化验证，为整个赛道注入了充足的产业信心。

资本竞逐：口服环肽的资源争夺战已全面打响

兼具抗体级的靶点选择性、小分子的口服便利性，并覆盖小分子难以成药的PPI靶点——口服环肽正被视为下一代慢病治疗的颠覆性技术。而其想象空间远不止于此，在肿瘤等抗体与小分子均存在局限的领域，口服环肽同样展现出突破潜力。

以中外制药的AUBE00为例，这是一款pan-KRAS口服环肽，在2026年AACR大会上公布的临床前数据显示，其在KRAS突变结直肠癌模型中抗肿瘤疗效显著，且对KRAS野生型扩增或G13D突变肿瘤的活性优于现有对照分子。其口服属性与新颖机制有望为RAS靶向治疗提供重要补充。

这一广阔前景使得掌握核心环肽技术的企业成为资本市场的宠儿。

Protagonist Therapeutics无疑是当前最受瞩目的标的之一。除了与强生合作的Icotrokinra，其与武田合作的注射用铁调素环肽Rusfertide已获FDA受理并纳入优先审评。公司管线中尚有多个口服环肽处于临床早期。过去一年，Protagonist股价涨幅高达164%，市场对其技术平台给予极高溢价。

国内布局同样提速。翰森制药的HS-20118是国产首个进入后期临床的IL-23R口服环肽，全球II期正在推进。与Avere的23亿美元合作，创下口服环肽领域交易记录，也标志着MNC对中国原创环肽资产的认可。

跨国巨头早已通过并购和合作抢占身位——强生、默沙东、诺华、阿斯利康等均已完成口服环肽赛道卡位，围绕核心资产与平台的BD交易持续升温。

值得注意的是，AI技术正在成为口服环肽研发的加速引擎。AI可高效完成靶点预测、分子设计、成药性优化，大幅缩短筛选周期并降低成本。诺华与Unnatural Products（UNP）的合作即是典型——UNP平台融合AI引导分子设计、大规模平行合成与高通量筛选，快速产出高亲和力高选择性大环分子。此外，默克、BridgeBio、Argenx等均与UNP建立合作，借助AI抢滩环肽赛道。

GLP-1已然抬高了多肽药物的商业天花板，而口服环肽正在将这一赛道推向更高的维度。随着AI深度赋能，口服环肽的研发迭代将持续提速，其商业化兑现的窗口期已全面敞开。下一个百亿级品种，或许就在其中孕育。

 

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