自1921年胰岛素被发现并迅速应用于临床以来，如何摆脱注射给药，实现多肽药物的口服递送，便成为医药界持续逾百年的核心攻关命题。这一探索的早期成果，主要集中在化学性质相对稳固的环状短肽领域：从20世纪80年代诺华推出的环孢素A口服自微乳软胶囊（环十一肽，Neoral®），到1995年辉凌制药上市的去氨加压素口服制剂（环九肽，Ddavp®），再到2020年Chiasma公司获批的口服奥曲肽（环八肽，Mycapssa®），均为典型代表。而真正具有分水岭意义的事件发生在2019年——诺和诺德开发的司美格鲁肽口服片剂（Rybelsus®）获得美国FDA批准。这款用于2型糖尿病治疗的非胰岛素类药物，不仅是美国市场首个无需注射的GLP-1受体激动剂，更以其高达4113.58的分子量，打破了业界对大分子多肽口服不可行的固有认知。尽管其人体生物利用度仅为1%左右，却无疑为大分子多肽口服递送树立了里程碑式的技术标杆。

口服多肽面临的三大屏障挑战

多肽的口服之路，本质上是与人体消化道多重防御体系的博弈。

化学屏障 胃肠道各段pH值呈阶梯式分布，胃部强酸性环境极易诱导多肽分子发生构象改变或降解，尤其对胰岛素、GLP-1类似物及重组人生长激素等影响显著。

免疫屏障 消化道内庞大的酶解系统是另一道难关。胃蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶等构成高效水解网络，能够特异性识别并切割多肽链中的关键位点，致使大多数多肽在到达作用靶点前即已失活。

物理屏障 肠黏膜黏液层与上皮细胞层共同构成了吸收的物理壁垒。传统口服化学药分子量多低于800道尔顿，可经跨膜途径顺利入血；而多肽因分子量较大，难以穿越肠上皮屏障，导致体内吸收效率极低。

口服递送关键技术的研究现状

当前的口服多肽递送研究，紧密围绕有效性、安全性与成药性三大维度展开，并已形成若干技术分支。

胃肠道稳定化策略

• 结构修饰：环肽化是早期最成功的策略，通过环合结构减少肽链末端暴露，抵御外肽酶降解。现代研究则拓展至非天然氨基酸替换，如将GLP-1第8位丙氨酸替换为α-氨基异丁酸，以延长半衰期。

• 微环境pH调控与肠溶包衣：通过加入碳酸氢钠、柠檬酸盐等缓冲体系，在局部形成pH 4~5的保护性微环境，或采用肠溶包衣，均可有效减少胃酸及胃蛋白酶的攻击。该类辅料安全性较好，应用前景广阔。

• 酶抑制剂：如大豆胰蛋白酶抑制剂，可显著降低胰岛素在肠道的降解。但长期使用可能干扰内源性肽的吸收，其毒理学风险仍需审慎评估。

高效跨屏障转运策略

• 黏膜黏附与穿透：壳聚糖等正电荷材料可通过静电作用黏附于负电荷黏液层，延长滞留时间；而聚乙二醇修饰等高度亲水、电中性体系则旨在快速穿透黏液。两者思路相反，需根据目标灵活权衡。

• 渗透增强技术：已上市的口服奥曲肽与司美格鲁肽均依赖中链脂肪酸盐（辛酸钠）作为促渗剂。辛酸钠不仅能提高肠上皮通透性，还可在胃内营造近中性微环境，改善多肽溶解并抑制酶活性。但该技术存在生物利用度偏低、高剂量促渗剂可能引发消化道毒性、品种间通用性差等显著局限。

• 药械组合装置：如自定向微米涂布器、胃内自主复位微针、磁响应微针机器人及气体驱动可溶性微针等。微针系统兼具良好的黏膜穿透性、微创性和控释能力，但黏膜损伤风险、触发稳定性及制造成本等问题尚待解决。

多技术联用已成必然趋势
鉴于单一技术难以突破多重屏障，联用策略已成为上市产品的标配。例如，口服司美格鲁肽采用“促渗剂+微环境pH调控”组合；口服奥曲肽则整合了“环肽稳定化+促渗技术+肠溶包衣”三重保障。即便如此，目前人体生物利用度普遍仅约1%，动物实验为3%~8%，递送效率仍有巨大提升空间。

口服递释系统的载体研发进展

以物理包封为核心的递释系统，兼具稳定与促透功能，是当前研究的热点方向。

自乳化给药系统 环孢素A软胶囊是该技术的唯一上市代表。其在胃肠蠕动下自发形成纳米级微乳，借助表面活性剂增强渗透。然而，表面活性剂与助表面活性剂的潜在毒性及长期安全性数据缺失，限制了该技术的广泛推广。

脂质体与脂质纳米载体 脂质体技术虽已成熟，但因结构稳定性不足，尚未有口服产品上市。近年来，以脂质纳米粒（LNP）、固体脂质纳米粒（SLN）和纳米结构脂质载体（NLC）为代表的体系备受关注。其中，LNP-mRNA产品虽已成功，但依赖于mRNA的强负电性，不适用于多肽；而疏水离子配对技术可有效增加多肽亲脂性，使SLN载药量突破10%，且NLC因晶格缺陷可进一步提升载药量。已有研究利用该技术制备甘精胰岛素NLC，在动物模型中证实了降糖效果。不过，该方向仍处于早期阶段，载药量提升和规模化生产是主要瓶颈。

其他纳米载体 包括跨黏液结构设计、外泌体或细胞膜包被、主动靶向修饰等，旨在介导纳米粒经M细胞完成跨上皮转运。然而，M细胞数量极少且转运效率有限，具备产业化前景的成果尚不多见。

总结与展望

口服多肽在依从性和安全性上优势显著。环肽修饰已促成短肽口服制剂的商业化，而辛酸钠促渗技术则助力大分子司美格鲁肽突破难关。稳定化与促透技术的单用或联用，使该领域重焕生机，但辅料带来的毒性风险仍制约着药效与成药性。在众多前沿方向中，脂质纳米载体口服递释系统展现出较高的转化潜力，尤其与肠溶技术联合后更具工业化前景。未来，需着力攻克载药量提升、释药行为精准调控、肠上皮转运机制阐明及配套生产设备完善等关键课题，以期真正实现多肽口服制剂从“概念验证”到“临床价值”的跨越。

 

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