上海创新药管线交易合作大会关注到，在肿瘤治疗领域持续创新的背景下，人福医药研发团队在新型小分子药物开发方面取得重要进展。该团队聚焦于一种独特的药物作用机制——分子胶降解剂，并成功设计合成了系列具有潜在抗肿瘤活性的苯并杂环类化合物，为精准靶向治疗开辟了新路径。

一、 分子胶降解技术：重塑抗癌药物研发范式

分子胶降解剂（Molecular Glue Degrader）是一类能够诱导E3泛素连接酶与靶蛋白之间产生相互作用的药物。与传统的蛋白激酶抑制剂（仅阻断靶蛋白功能）不同，分子胶通过“劫持”细胞内的泛素-蛋白酶体系统，实现对疾病相关靶点的“降解清除”，有望克服因突变或过表达导致的耐药问题，为“不可成药”靶点提供新的干预策略。

二、 靶点选择：VAV1作为潜在的治疗突破口

VAV1是一种在T细胞和B细胞中特异性表达的鸟嘌呤核苷酸交换因子，是调控淋巴细胞活化、增殖和迁移的关键信号蛋白。研究发现，VAV1的异常激活与多种血液系统恶性肿瘤（如T细胞淋巴瘤）和自身免疫性疾病的发生发展密切相关。通过靶向降解VAV1，有望选择性地抑制异常活化的淋巴细胞，同时减少对正常免疫系统的广泛影响，从而实现高选择性、低毒性的治疗效果。

三、 核心发现：新型苯并杂环类分子的理性设计与优化

针对VAV1这一挑战性靶点，人福医药的研发团队采用了基于结构的药物设计策略，并结合高通量筛选与构效关系分析，成功构建了一个全新的苯并杂环类化合物库。

先导化合物的发现：通过虚拟筛选与生物活性验证，研究团队从化合物库中识别出初步的“苗头化合物”。该化合物展现出了对VAV1蛋白的特异性结合潜力，但在细胞活性、理化性质和类药性方面仍有待优化。

构效关系（SAR）研究与结构优化：研究团队对先导化合物的核心骨架（苯并杂环）和侧链取代基进行了系统性改造。通过引入不同的杂原子、调整环的张力、以及优化侧链的疏水性、氢键供体/受体性质，旨在提高化合物与VAV1及E3连接酶CRBN/DCAF15的结合亲和力与特异性，同时改善其溶解性和代谢稳定性。

体外活性验证：优化后的代表性化合物在生化水平和细胞水平均表现出显著的活性。在机制验证实验中，该化合物能够有效促进VAV1蛋白的泛素化修饰，并显著降低T细胞淋巴瘤细胞系内的VAV1蛋白水平，且该降解过程具有时间依赖性和剂量依赖性。进一步的细胞功能实验显示，该化合物可有效抑制淋巴瘤细胞的增殖与迁移。

图片来源：药化君

四、 前景与挑战

此项研究报道的苯并杂环类VAV1分子胶降解剂，为开发新一代免疫肿瘤疗法提供了全新的候选分子。与目前临床在研的靶向其他蛋白的分子胶（如沙利度胺类似物）相比，靶向VAV1有望为T细胞淋巴瘤等疾病提供更具选择性的治疗方案。 然而，药物研发之路仍充满挑战。该系列化合物在动物模型中的体内药效、药代动力学特征、安全性以及最终的临床转化潜力，仍需后续深入系统的临床前研究来验证。此外，如何精确控制分子胶的特异性，避免“脱靶”降解引起的毒性，也是该领域普遍面临的科学难题。

结语

人福医药的这项研究，标志着我国在新机制抗癌药物原创研发领域迈出了坚实一步。从“抑制剂”到“降解剂”的范式转变，代表着肿瘤药物研发的前沿方向。随着对分子胶作用机理理解的深化和更多候选药物的涌现，靶向蛋白降解技术有望为无数患者带来新的希望。

文章来源：药化君