在生物医药管线CGT合作大会关注的补体靶点创新方向，近期关于 siRNA 药物治疗 IgA 肾病的研究获得了业内高度关注。IgA 肾病是最常见的原发性肾小球肾炎，约 30～40% 患者会进展至终末期肾病。补体系统激活包括经典途径（CP）、旁路途径（AP）和凝集素途径（LP），其中 LP 与 AP 的活化是 IgA 肾病的重要致病环节。目前尚无专门靶向 LP 的获批治疗药物。

在 2025 年 ASN Kidney Week 期间，我国学者 Michael Z. Wang 报道了 FB-7013 的研发进展。FB-7013 是一种 GalNAc 偶联小干扰 RNA（siRNA），靶向 LP 关键蛋白酶 MASP2，可在 IgA 肾病进程中精确抑制 LP 激活。

图片来源：ASN ePosters

研究内容 1：FB-7013

研究方法：

• 采用 HepG2/MASP2 稳定细胞系、人源化 MASP2 转基因小鼠和食蟹猴模型评估其对 MASP2 mRNA/蛋白的敲低作用。
• 使用 BSA/CCl4/LPS 诱导的 IgAN 非人灵长类模型评估药效。造模 10 周后单次皮下给药，并检测 uTP、uPCR、eGFR、组织病理变化及血清/肝脏 MASP2 表达水平。
• 开展安全药理、PK 和毒理研究。

主要结果：

• 体外 MASP2 mRNA 抑制率 > 90%，IC50 达皮摩尔水平。
• 转基因小鼠中单次给药可使 MASP2 mRNA 在肝脏持续敲低达 2 个月。
• 食蟹猴中 MASP2 蛋白表达持续 4 个月出现显著抑制。
• IgAN 模型中，单次 3 mg/kg 与 9 mg/kg 剂量可显著逆转 uPCR、uTP 和 eGFR。
• 体外无明显脱靶或免疫毒性，体内耐受性良好。

总体来看，FB-7013 显示出有效且持久的 LP 抑制作用，可减轻 IgA 肾病动物模型的肾脏损伤，药效学特征支持每年两针方案，并需进一步开展临床验证。

在同一会议上，研究者还以壁报形式展示了 FB-7011 的新数据。FB-7011 同样为 GalNAc 偶联 siRNA，可同时靶向 AP 与 LP 的关键蛋白 CFB 和 MASP2，在 IgA 肾病进展过程中有效抑制 AP 与 LP 的激活。

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研究内容 2：FB-7011

体外 mRNA 敲低：

• 在 HepG2/MASP-2 稳定细胞系中剂量依赖性降低 MASP-2 与 CFB 的 mRNA，IC50 同为皮摩尔水平。

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NHP 靶蛋白抑制：

• 对食蟹猴（n = 3）单次皮下注射 6 mg/kg 剂量的 FB7011，每周采集血样并通过 ELISA 法（MASP-2 蛋白）和 Western Blot 法（CFB 蛋白）对靶蛋白进行定量分析。结果显示，FB7011 可持续显著抑制靶蛋白表达，对 MASP-2 和 CFB 的最大敲低率分别达 97% 和 96%，且药效持续超过 70 天未出现反弹迹象。

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NHP IgA 肾病模型构建与 FB7011 治疗研究

• 造模方式：BSA + CCl4 + LPS 联合诱导；第 10 周按 uPCR、eGFR、uTP 分组。
• 给予 PBS、FB-7011（2 mg/kg、6 mg/kg，单次皮下注射）或 iptacopan（10 mg/kg，口服 BID）。
• 治疗第 8 周测定尿蛋白、肌酐、eGFR，进行病理学检测。

FB-7011 在 NHP IgA 肾病模型中的疗效

• FB-7011 剂量依赖性降低 uPCR、uTP，提高 eGFR，在第 8 周达到最大改善。
• 与 Iptacopan（10 mg/kg，口服，每日两次）相比，治疗后第 8 周，FB7011（6 mg/kg）的 uPCR 降幅多出约 16%，eGFR 升幅高约 10%，uTP 降幅大 18%。2 mg/kg 剂量的 FB7011 则与 Iptacopan 显示出相当疗效（图 a、b、c）。

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• 在治疗后第 8 周，与 siMASP-2（1 mg/kg）和 siCFB（1 mg/kg）相比，FB7011（2 mg/kg）的 uPCR 降幅分别多出约 29% 和 25%，eGFR 升幅分别高约 15% 和 10%，uTP 降幅分别大 22% 和 25%（图 d）

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• 体外未见脱靶或免疫毒性，体内耐受性良好。

整体结果显示，FB7011 可同时有效抑制 MASP-2 和 CFB，在等摩尔剂量（2 mg/kg）下，FB7011 展现出优于单靶点药物 siMASP-2（1 mg/kg）和 siCFB（1 mg/kg）的疗效。此外，在非人灵长类 IgA 肾病模型中验证的效学特征表明，该药物有望支持人类每年 2～3 次的给药方案。

 

补体抑制治疗进展拓展

IgA 肾病发病涉及遗传背景、黏膜免疫异常、IgA 沉积与补体激活等，因此补体抑制成为潜在关键治疗方向。

当前：

• 伊普可泮已获批用于 IgA 肾病（旁路途径 B 因子抑制剂）。
• 其他多项药物仍在研究阶段，包括：
• 瑞利珠单抗（C5 抑制）
• Sefaxersen（ASO，靶向 B 因子）
• HSK39297（口服 B 因子抑制剂）
• SHR-2010（靶向 MASP2）

上述候选药物在尿蛋白下降、补体活性下降、耐受性方面提供了不同程度的初步证据。

随着 siRNA 等新机制药物的推进，补体系统精准调节正在形成新的治疗路径，也成为生物医药管线CGT合作大会重点关注的研发方向之一。

文章来源：丁香园肾脏时间