代谢性疾病治疗领域的一项突破性进展引发关注——全球首个口服胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的上市应用，标志着肽类药物正式突破“注射依赖”的历史局限。这一成果不仅为2型糖尿病（T2DM）患者带来更便捷的治疗选择，更在生物医药领域掀起了关于“肽类药物口服化”的研发热潮。上海生物医药技术大会 作为连接全球资源的枢纽，持续为行业提供战略洞见与合作机遇，助力企业突破壁垒、共谋未来。
图源：SGS生命科学服务
一、从注射到口服：GLP-1RA的进化之路
GLP-1RA作为近年来代谢疾病治疗的明星药物，其核心机制在于通过模拟天然GLP-1分子，激活胰岛β细胞分泌胰岛素，同时抑制食欲、延缓胃排空，实现血糖调控与体重管理的双重获益。早期上市的艾塞那肽、利拉鲁肽等注射剂型已显著改善患者预后，而司美格鲁肽口服制剂的问世，则彻底改写了肽类药物的给药模式。
这款被誉为“头雁分子”的创新药物，其研发历程堪称药学界的传奇。从结构设计到临床验证，司美格鲁肽通过两大关键改造突破生理屏障：一是将8号氨基酸替换为丙氨酸，避免被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解；二是在26号位点引入18碳脂肪酸链，使其与血清白蛋白可逆结合，延长体内半衰期至一周以上。这两项改进不仅解决了注射剂的血药浓度波动问题，更为口服剂型的开发奠定了基础。
二、口服肽类药物的三重壁垒与破局策略
长期以来，肽类药物的口服研发受困于人体消化道的“三重防线”：
- 酸性环境侵蚀：胃酸pH值低至1-2，极易导致肽链结构变性；
- 蛋白酶攻击：胃蛋白酶、胰蛋白酶等可迅速切割肽键，使药物失活；
- 黏膜屏障阻隔：消化道上皮细胞对大分子物质的吸收效率不足1%。
为突破这些瓶颈，科研人员探索出三大策略：
化学修饰：通过脂质化、PEG化等手段增强分子稳定性，如司美格鲁肽的脂肪酸链修饰；
制剂创新：利用脂质体、微囊等载体包裹药物，隔绝酶酸攻击，例如采用肠溶包衣技术避免胃部降解；
环境调控：联合使用蛋白酶抑制剂或促渗透剂，暂时改变胃肠道生理环境，促进药物吸收。
司美格鲁肽口服制剂的成功，正是综合运用上述策略的典范。其配方中加入的N-（8-（2-羟基苯甲酰基）氨基）辛酸钠（SNAC）作为促渗透剂，可短暂打开消化道黏膜紧密连接，同时中和胃酸提升局部pH值，使药物以完整分子形式穿越上皮细胞进入血液循环。
三、临床转化的现实挑战与突破
尽管司美格鲁肽实现了口服肽类药物的零突破，但研发过程并非一帆风顺。数据显示，分子量超过1kD的肽类药物口服生物利用度通常不足5%，而司美格鲁肽近4kD的分子量使其研发难度倍增。早期临床试验中，研发团队通过数千次剂型优化，最终将生物利用度提升至约7%，虽低于注射剂（约45%），但已达到临床有效阈值。
值得关注的是，口服GLP-1RA的疗效不仅体现在血糖控制上。多项III期临床研究表明，其在减重、改善血脂谱及心血管保护等方面的表现与注射剂型相当，且每日一次的口服给药方式显著提升了患者依从性。这一成果也在2025生物医药产业大会上被评价为“代谢疾病治疗的范式变革”。
四、未来展望：从单一降糖到全病程管理
当前，口服肽类药物的研发已从“能否吸收”转向“如何增效”。新型递送技术如微针贴片、自组装纳米颗粒等正在实验室中崭露头角，有望将生物利用度提升至10%以上。此外，针对胰岛素、生长激素等更大分子肽类的口服化探索，也已进入临床前研究阶段。
在2025生物医药产业大会的前沿论坛上，专家指出：“口服GLP-1RA的成功，证明了肽类药物可以突破生理极限。未来，随着材料科学与分子生物学的交叉融合，我们有理由期待更多‘不可口服’的药物实现剂型革新，为患者带来更友好的治疗选择。”
结语
从注射到口服，GLP-1RA的进化史不仅是一款药物的研发历程，更是人类挑战生理极限的缩影。2025生物医药产业大会见证的这一突破，既是对过去十年科研攻坚的肯定，更是对未来创新的激励。当“头雁分子”引领的口服革命持续深入，代谢性疾病治疗的全新时代已悄然开启——一个以患者为中心、以便捷高效为核心的精准医疗时代，正通过药学创新逐步变为现实。
来源：医学界内分泌频道
