Revolution Medicines宣布，美国FDA已正式批准其口服泛RAS抑制剂Rasonque（daraxonrasib）上市，用于治疗既往接受过至少一种系统治疗、或不适合接受多药联合系统治疗的成人转移性胰腺腺癌患者。此前，美国FDA已授予daraxonrasib突破性疗法认定和孤儿药资格。

Daraxonrasib是一款口服RAS多选择性非共价三元复合体抑制剂，通过抑制处于激活状态的野生型及突变型RAS蛋白与其下游效应蛋白之间的相互作用，从而阻断RAS信号传导通路。该药物旨在靶向由多种常见RAS突变驱动的癌症类型，包括胰腺导管腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌。

本次获批主要基于3期RASolute 302试验的积极结果。该试验在经治转移性PDAC患者中头对头比较了daraxonrasib与标准化疗的疗效和安全性，结果显示，与标准化疗相比，daraxonrasib显著改善了患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。在意向治疗（ITT）人群中，daraxonrasib组的中位OS为13.2个月，而化疗组仅为6.7个月；daraxonrasib组的中位PFS为7.2个月，化疗组为3.6个月。

Daraxonrasib的成功获批，是Revolution Medicines创新分子胶战略的重要里程碑，其作用机制与传统KRAS抑制剂截然不同。要理解这一突破性进展的意义，首先需要回顾KRAS为何长期以来被公认为“不可成药”的靶点。

 

KRAS靶向分子胶研发进展

KRAS药物开发之所以困难重重，源于其独特的分子生物学特征：一方面，KRAS蛋白与GTP/GDP具有皮摩尔级的高亲和力；另一方面，KRAS蛋白表面缺乏可供小分子稳定结合的“口袋”结构，使得传统可逆非共价抑制策略长期受限。早期的KRAS共价结合策略通过系统性筛选与特定残基共价结合的配体，以共价键将KRAS锁定在非激活构象，从而叩开“不可成药”靶点的大门。

Revolution Medicines则另辟蹊径，其系列化合物首先与亲环素A（CypA）结合，形成的二元复合体进一步靶向处于活性状态的RAS蛋白，最终构成由RAS、药物分子和CypA组成的三元复合体，进而阻断RAS与下游效应蛋白的相互作用。该策略的核心突破在于，不依赖KRAS表面是否存在传统的“可成药口袋”，而是通过引入另一个蛋白（CypA）来构建全新的药物结合界面，将“不可成药”靶点转化为可调控靶点。这一创新思路被业界视为KRAS抑制剂开发中极具前景的方向。

基于此，Revolution Medicines推出了“三元复合体抑制剂”平台，并推动了一系列下一代KRAS抑制剂的研发。除daraxonrasib外，RAS（ON）G12D抑制剂zoldonrasib（RMC-9805）也是该平台代表性在研药物之一。需要说明的是，RAS（ON）与RAS（OFF）分别指RAS分子处于活性与非活性状态。

目前，zoldonrasib在转移性PDAC、NSCLC等多种癌症的治疗中均展现出令人鼓舞的疗效。在2026年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的数据显示，在27例既往接受过免疫检查点抑制剂和含铂化疗、未接受过多西他赛且疗效可评估的KRAS G12D突变NSCLC患者中，经确认的客观缓解率达52%，疾病控制率为93%，中位无进展生存期为11.1个月。Zoldonrasib已于今年1月获得FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗及含铂化疗的局部晚期或转移性KRAS G12D突变NSCLC成人患者。此外，在RAS G12D突变转移性PDAC患者的治疗中，zoldonrasib联合化疗或daraxonrasib也显示出令人振奋的抗肿瘤活性。

Revolution Medicines公司还有多款RAS（ON）分子胶抑制剂正在积极推进，包括针对G12C突变的elironrasib（RMC-6291）、针对G12V突变的RMC-5127，以及针对G13C突变的RMC-8839。

 

KRAS靶向蛋白降解剂研发进展

在分子胶抑制剂展现靶向RAS（ON）潜力的同时，该领域仍面临耐药突变等挑战。在此背景下，部分研发思路进一步从“抑制活性”转向“清除蛋白”——蛋白降解剂能够直接清除RAS蛋白，理论上可带来更持久、更深度的肿瘤抑制效果，并有望克服传统抑制剂的耐药问题。

目前，多款蛋白降解剂已进入临床前或早期临床开发阶段，进一步拓展了RAS靶向治疗的边界。安斯泰来（Astellas Pharma）的setidegrasib（ASP3082）是一款靶向KRAS G12D的蛋白降解剂，已在PDAC和NSCLC患者中展现出抗肿瘤活性，其早期临床研究仍在进行中，同时针对KRAS G12D突变PDAC和NSCLC的3期研究也已启动。勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）的ACBI3则代表了“广谱”路线，能够降解并灭活17种常见KRAS突变体中的13种，有望覆盖更广泛的KRAS突变类型和患者群体。领泰生物的LT-010391和PAQ Therapeutics的PT0253均靶向KRAS G12D，其中LT-010391已获得中美临床试验许可，并于2026年7月完成1期临床首例患者给药。

 

KRAS靶向环肽抑制剂研发进展

环肽抑制剂，尤其是大环肽抑制剂（macrocyclic peptide inhibitors），正成为KRAS靶向治疗领域备受关注的前沿方向，并加速向临床转化。多肽兼具小分子和抗体的部分优势，凭借其较大的分子相互作用界面，可干扰KRAS蛋白与下游效应蛋白的相互作用，从而发挥抑制作用，为RAS靶向药物开发提供了新思路。在KRAS靶向治疗领域，科学家们正在探索多种类型的肽抑制剂，如单环肽、双环肽、订书肽和蛋白质模拟抑制剂等。相较于容易被体内蛋白酶降解的线性肽，环肽具有更高的构象稳定性和抗蛋白酶降解能力，且通过优化修饰可改善其膜通透性，因此成为极具前景的候选分子形式。

目前，基于环肽策略的RAS抑制剂研发已取得初步进展。罗氏（Roche）旗下的中外制药（Chugai Pharmaceutical）开发的AUBE00是一种新型口服大环肽泛KRAS抑制剂，能够广谱抑制多种KRAS突变。临床前数据显示，AUBE00在携带KRAS突变及RAS野生型结直肠癌模型中均表现出显著的抗肿瘤活性，目前正处于1期临床开发阶段。

 

传统KRAS抑制剂研发持续深耕

在上述RAS新兴策略不断取得突破的同时，传统小分子KRAS抑制剂的研发也在持续深耕。

在靶向KRAS G12C（OFF）的共价抑制剂方面，罗氏旗下基因泰克（Genentech）的divarasib在用于治疗经治KRAS G12C突变NSCLC患者的3期临床试验Krascendo 1中取得了积极结果；礼来的olomorasib（LY3537982）则正在探索联合pembrolizumab的联用策略。

在靶向KRAS G12D的非共价抑制剂方面，劲方医药的GFH375/VS-7375已获美国FDA授予快速通道资格，用于KRAS G12D突变型不可切除、局部晚期或转移性NSCLC；恒瑞医药的HRS-4642以及珃诺生物（Ranok Therapeutics）的RNK08954也均取得了积极进展。

此外，BridgeBio Oncology Therapeutics同时靶向ON与OFF两种构象状态的KRAS G12C抑制剂BBO-8520，以及泛KRAS抑制剂BBO-11818，均显示出初步的抗肿瘤活性。

 

一体化平台加速新一代RAS靶向疗法研发

基于对RAS靶点生物学机制及药物研发技术要求的深入理解，药明康德生物学业务平台（WuXi Biology）体外生物学部和体内药理学部联合打造了覆盖RAS不同突变的体外生化检测、细胞/动物模型、耐药模型药效评估等全流程服务平台，致力于构建一站式RAS药物研发赋能体系，助力全球合作伙伴加速新一代RAS靶向疗法的发现与转化。

例如，WuXi Biology提供用于RAS药物发现的全方位检测服务，包括野生型和突变型RAS蛋白纯化、游离状态RAS蛋白或RAS-配体复合物的晶体结构分析、小分子化合物与RAS突变体结合的亲和力检测、KRAS上游及下游蛋白相互作用分析、通路激活评估以及细胞增殖检测等。可提供的蛋白种类涵盖带有不同标签的KRAS、HRAS和NRAS。

可提供的突变型KRAS蛋白包括：G12C、G12D、G12R、G12V、G12A、G12S、G13D和Q61H。

可提供的突变型NRAS蛋白包括：Q61R、Q61K和Q61H。

RAS蛋白可提供GDP结合态或GMPPCP结合态，以分别模拟非激活和激活状态。

随着daraxonrasib的成功获批以及更多新兴疗法加速迈入临床阶段，RAS靶向药物的研发版图将更加丰富多元。RAS这一曾长期被视作“不可成药”的靶点，也终将迎来更多可及的疗法惠及患者。

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