“一种疾病一个靶点”的传统治疗理念正逐步被颠覆。面对肿瘤、自身免疫病、肥胖等复杂疾病，单一靶点药物往往难以奏效。为此，科研人员正积极开发能同时作用于多个靶点的新型药物模式。其中，抗体-肽偶联物（Antibody-Peptide Conjugates, APC）因其独特的结构与协同优势，正在成为备受关注的前沿方向。

在近日于日本东京举行的TIDES Asia会议上，Perpetual Medicines创始人兼首席执行官Kerry Blanchard指出，尽管双特异性及三特异性抗体发展迅猛，但其分子尺寸大、结构刚性强的特点，限制了其对疾病相关靶点的“双重打击”能力。此外，这类非天然结构的抗体在临床应用中可能存在免疫原性风险。

“任何时候，如果有人给你一种看起来不像抗体的抗体，你可能就需要担心它的免疫原性，”Blanchard提醒道。

与此不同，抗体-肽偶联物通过连接子将抗体与柔性肽分子结合，使抗体能够稳固结合靶点，同时让肽分子灵活触及传统抗体难以接近的位点（如免疫细胞之间的突触间隙）。这种设计不仅拓宽了作用空间，也为实现多通路协同治疗提供了可能。

肽的优势：激活受体，灵活设计

Blanchard解释说，大多数抗体是拮抗剂，即它们仅能阻断靶点，而很少作为激动剂激活受体。相比之下，肽分子可以高效地作为激动剂发挥作用——例如，著名的GLP-1肽通过调节代谢通路，已在糖尿病和肥胖治疗中取得显著成效。

此外，肽通常通过化学合成而非生物翻译获得，这使得研究人员能够引入非经典氨基酸（noncanonical amino acids），从而极大拓展了设计灵活性。通过调整肽的形状（线性、环状或订书肽等），可以定制不同的药理特性。

两大案例：肥胖与自身免疫病

Blanchard分享了其团队正在开发的两款APC候选药物。

在肥胖治疗领域，Perpetual Medicines团队从一种在人血浆中半衰期仅3-4小时的肽出发，经过约80种肽的筛选，最终将预测半衰期提升至100天。动物实验显示，给药13天后，APC在小鼠体内的循环残留率仍超过95%，而对照肽仅剩1%。这种长效特性使得APC有望实现每月、每季度甚至每半年给药一次，远超目前每周一次的主流方案。

在自身免疫疾病方面，团队设计了一种APC：通过肽结合并抑制T细胞上的IL23R，同时通过抗体靶向B细胞上的IL5R。实验证明，该APC对两种细胞均具有高亲和力，有望通过诱导B细胞耗竭来治疗炎症性肠病等自身免疫性疾病。

两款APC的药物-抗体比率（DAR）均为2（每个抗体连接两个肽分子），但Blanchard预测，未来可设计更高DAR的分子，实现四个甚至更多肽靶向同一或不同靶点，以产生强大的亲和力协同效应。

制造与成本：不再成为障碍

尽管更复杂的分子可能带来更高的生产难度和成本，但Blanchard对此持乐观态度。他以寡核苷酸药物为例指出，早期每公斤成本高达150万美元，到III期临床试验结束时已降至每公斤100美元。他认为，APC可利用已上市单克隆抗体的成熟生产工艺，结合酶促偶联和天然连接技术（如Q295），产率可达95%以上。

“我个人不认为销售成本会成为一个问题，”Blanchard表示。

展望未来

Blanchard总结道：“APC结合了出色的药代动力学特性和理想的空间几何结构。展望未来，能够构建这些不同的分子架构，将使我们得以以前所未有的方式攻克疾病。”

随着抗体-肽偶联物技术的不断成熟，它有望在慢性病、自身免疫病、癌症等多个领域开辟全新的治疗路径。

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