在靶向治疗领域，PARP抑制剂（PARPi）的耐药瓶颈已成为临床痛点。当学术界还在探索如何优化传统降解路径时，RIPTAC（调节诱导邻近靶向嵌合体）技术以其独特的“Hold and Kill”（锁定并杀灭）机制，为克服耐药性提供了全新的化学视角。这种由PROTAC先驱Craig Crews团队提出的新一代双功能分子，正在将肿瘤治疗从“抑制功能”推向“精准劫持”的新阶段。下面就跟生物医药管线CGT合作大会一起了解下吧。

一、 机制革新：从“降解蛋白”到“劫持功能”

结构设计上，RIPTAC与PROTAC形似神异。它同样采用“哑铃型”双功能小分子结构：一端是靶向肿瘤特异性高表达蛋白（TP）的配体，另一端是结合细胞生存必需蛋白（EP）的配体，中间通过化学连接子（Linker）串联。但在作用逻辑上，RIPTAC并不依赖E3泛素连接酶系统去降解靶点，而是充当“分子手铐”。

作用机理上，RIPTAC利用肿瘤细胞高表达TP的特性，在细胞内同时捕获TP和EP，形成稳定的三元复合物（TP–RIPTAC–EP）。这种强制“拉郎配”并非为了清除蛋白，而是通过物理占位和空间阻遏，直接使EP丧失其原有的生理功能。由于EP是细胞存活的“看门蛋白”（如转录调控因子BRD4），其功能失活会直接引发癌细胞凋亡。在正常细胞中，因TP表达量极低，无法形成有效复合物，EP功能不受影响，从而实现了极高的治疗窗口。

二、 破局PARPi：为何RIPTAC能解决耐药痛点

PARPi的局限在于其高度依赖“合成致死”机制，且易因药物外排泵激活、PARP1基因突变或同源重组修复（HRR）通路恢复而失效。RIPTAC从三个维度突破了这些限制：

不依赖特定通路：PARPi必须抑制PARP酶活性并依赖HRR缺陷背景。RIPTAC的杀伤不依赖于TP（如AR受体）本身的信号传导功能，即使肿瘤发生了旁路激活或靶点突变，只要TP蛋白在癌细胞表面高表达，RIPTAC就能发挥作用，有效规避了非靶点依赖的耐药机制。

克服“不可成药”靶点：PROTAC和PARPi均受限于必须有可结合口袋的靶点。RIPTAC的TP仅作为“定位锚点”，无需具备酶活性或可抑制位点，这使大量缺乏明确活性位点的转录因子、支架蛋白等“不可成药”靶点成为潜在攻击对象。

催化与占位差异：与PROTAC的催化循环不同，RIPTAC属于“占位驱动”（Occupancy-driven）机制，对药物暴露量和结合稳定性要求更高，但同时也避免了因E3连接酶组织分布不均或泛素化系统异常导致的耐药。

图片来源：新药趋势

三、 临床先锋：HLD-0915的实证数据

目前，Halda Therapeutics开发的HLD-0915是全球首个进入临床阶段的RIPTAC分子，适应症为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），该领域正是PARPi和AR抑制剂（如奥拉帕利、恩杂鲁胺）耐药的高发区。

靶点设计：以雄激素受体（AR）为TP，BRD4为EP。AR在前列腺癌细胞中高表达，而BRD4是调控MYC等致癌基因的关键转录因子。

临床前数据：在恩杂鲁胺耐药的PDX模型中，HLD-0915的IC50达到8.7 nM，显著优于传统AR抑制剂（921 nM），且未观察到明显的骨髓抑制等脱靶毒性。

临床进展：该药物已启动I/II期临床试验（NCT06800313），并获得FDA快速通道资格，初步数据显示在多线治疗失败（包括PARPi进展）的患者中，PSA50（前列腺特异性抗原下降≥50%）应答率表现积极。

四、 技术挑战与未来展望

尽管前景广阔，RIPTAC的商业化落地仍面临两大核心门槛：

三元复合物稳定性：不同于PROTAC的“催化即走”，RIPTAC需要在体内维持TP-EP复合物的长时间稳定，这对连接子（Linker）的长度、刚性和化学性质提出了极高的优化要求。

EP选择的安全性：效应蛋白EP必须是“泛必需”但非“极度必需”的。若EP在正常组织中功能过于关键，即使有TP表达差异，微量的脱靶结合也可能导致严重毒性。目前业界正通过计算生物学筛选最优的TP-EP配对。

未来趋势显示，RIPTAC有望与PARPi形成序贯或联合疗法。对于BRCA突变后线耐药的患者，RIPTAC可作为一种非交叉耐药的后续选择。随着Halda被强生以超30亿美元收购，以及罗氏等巨头的跟进布局，RIPTAC已从学术概念跃升为制药巨头押注的下一代蛋白调控平台。

RIPTAC技术通过重构靶向逻辑，为突破PARPi及传统小分子药物的耐药困境开辟了全新战场。它不仅是PROTAC技术的“同门进化”，更是精准医疗从“抑制”向“功能劫持”迈出的关键一步。

文章来源：新药趋势