生物医药产业大会关注到，在人类与癌症的漫长斗争中，有一个基因的地位日益凸显——TP53。据统计，超过一半的癌症病例中都能检测到该基因的突变。其编码的p53蛋白，已成为肿瘤研究中最受关注的分子之一。自1979年被发现以来，科学界对其功能与机制的探索已持续近半个世纪，这些研究不仅深化了我们对癌症发生机制的理解，也为开发新的治疗策略带来了希望。

从误解到认知：p53的真相之路

p53的发现源于一次偶然。1979年，科学家在研究SV40病毒时，发现其大T抗原会与细胞内一种分子量约为53千道尔顿的蛋白结合，该蛋白因此得名p53。最初，p53曾被误认为是促进肿瘤发展的癌基因。直到十年后，多项研究才拨开迷雾，证实野生型p53实为重要的肿瘤抑制因子。这一认知的转折，也成为癌症研究史上的关键节点。

如今我们了解到，p53本质上是一种转录因子，能够调控数百个下游基因的表达，影响细胞的生长、分裂、修复与死亡等关键过程。正因为其功能强大，细胞对p53活性的调控也极为精细。

图片来源：药明康德

 

这种调控发生在多个层面：在蛋白水平上，磷酸化、乙酰化等化学修饰可快速调节p53的稳定性与活性；在DNA层面，基因突变、启动子甲基化等方式可影响其表达；而在RNA层面，p53 mRNA的定位、稳定性及翻译过程也受到非编码RNA和RNA结合蛋白的精密调控。

功能不断拓展：p53不仅是细胞卫士

据生物医药产业大会了解，除了经典的细胞周期阻滞、凋亡诱导和衰老调控功能外，近二十年的研究揭示了p53在更多生理与病理过程中的作用。

p53广泛参与细胞代谢调控，可抑制癌细胞偏好的糖酵解、脂质合成等代谢途径，从而限制其能量与物质供应。此外，p53还能通过下调SLC7A11等靶基因，削弱细胞的抗氧化防御，在特定条件下诱导铁死亡——一种铁依赖性、脂质过氧化驱动的细胞死亡方式，这为其抑癌机制增添了新维度。

在肿瘤免疫方面，p53可间接抑制PD-L1等免疫检查点蛋白的表达，增强免疫系统对肿瘤的识别。同时，它还能通过诱导细胞衰老，激活肿瘤微环境中的巨噬细胞，增强抗肿瘤免疫应答。反之，p53的缺失或突变则可能导致免疫抑制性微环境的形成。

为抑制肿瘤转移，p53还能干预上皮-间质转化、循环肿瘤细胞存活、血管生成等多个环节，从多步骤阻断癌症扩散。

超越癌症：p53在发育、衰老与神经疾病中的角色

p53功能的失衡不仅推动肿瘤发展，也与发育缺陷、衰老及神经退行性疾病等相关。在个体发育中，p53活性异常可能导致多种发育障碍；而在衰老过程中，p53表现出双刃剑特性——适度激活有助于清除受损细胞，但长期过度激活反而可能加速衰老。

在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中，常可观察到p53水平异常升高，这可能与其介导的细胞凋亡或铁死亡过程有关。这些发现提示，针对p53的调控策略不仅适用于癌症，也可能为神经疾病的防治提供新思路。

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靶向p53：癌症治疗的新策略正在涌现

近年来，针对p53的调控机制，研究人员提出了多种治疗新思路。2024年《细胞》杂志上一项研究揭示，乳酸化酶AARS1可识别肿瘤内乳酸，使p53发生乳酸化修饰而失活，从而促进癌症进展。研究同时发现，β-丙氨酸能阻断这一过程，为干预p53乳酸化提供了潜在途径。

糖代谢对p53的影响也备受关注。有研究表明，高糖环境可通过促进p53降解，增强癌细胞糖酵解，加速肿瘤进展；相反，低糖条件则能通过影响3-磷酸甘油酸代谢途径，促进p53磷酸化与激活，诱导癌细胞凋亡。这为“代谢干预”联合p53靶向治疗提供了理论依据。

此外，针对p53突变体的药物研发也取得进展。某些突变会导致p53蛋白结构异常，形成疏水口袋，影响其与DNA结合。针对此类突变，已有小分子药物进入临床研究阶段，它们能结合突变口袋，帮助p53恢复野生构象与抑癌功能。在动物实验中，这类药物单用或与免疫疗法联用，均显示出显著的抗肿瘤效果。

未来展望：持续探索，点亮希望

生物医药产业大会了解到，近半个世纪以来，科学界对p53的理解仍在不断深化。从最初的角色误判，到如今多层次、多功能的系统认知，p53研究不仅揭示了癌症发生的关键机制，也催生了一系列具有潜力的治疗策略。未来，随着更多调控机制与功能网络的阐明，靶向p53及相关通路的研究有望为癌症及其他疾病治疗开辟更广阔的道路。

文章来源：药明康德