生物医药产业大会关注到，Science近日发表了一项关于STING（Stimulator of Interferon Genes）激动剂耐受机制的重要研究，为免疫疗法开发困境提供新的解释和应对策略。STING通路作为机体识别胞质DNA、激发Ⅰ型干扰素反应的关键枢纽，曾被寄予重塑“免疫冷肿瘤”的厚望。然而，相关激动剂在临床上表现不佳，经常难以激活人体抗肿瘤免疫反应，引发研究界持续关注。

研究团队注意到，人类肿瘤中普遍存在的一种代谢缺陷——MTAP（methylthioadenosine phosphorylase）基因缺失——可能是关键原因。该基因位于染色体9p21.3区域，与经典抑癌基因CDKN2A/CDKN2B毗邻，常在多种实体瘤中同型纯合缺失，而这种缺失在实验用小鼠肿瘤模型中却极为罕见。这一差异提示，人类肿瘤可能存在一种未被动物模型捕捉到的免疫代谢障碍，从而导致对STING激动剂的天然耐受。

为了验证这一关联，中国医药大学（中国台湾）癌症生物学与精准治疗中心的 Mien-Chie Hung（洪明奇）领衔展开了系统研究。他们的成果以题为 MTAP deficiency confers resistance to cytosolic nucleic acid sensing and STING agonists 发表于Science（2025年10月9日）。研究团队综合运用了生物信息学分析、同源细胞模型、代谢检测、表观修饰验证、蛋白稳态调控及动物实验等多层次手段，逐步揭示了MTAP缺失引发的代谢-表观-免疫交叉机制，为临床免疫治疗领域提供了重要的分子机制解释与潜在干预策略。

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研究团队构建了MTAP缺失与正常配对的同源细胞系，观察其对多种胞质核酸类刺激物（如poly(dA:dT)、poly(I:C)、天然STING配体2′,3′-cGAMP）的反应。实验结果表明，MTAP缺失会显著抑制Ⅰ型干扰素及其下游干扰素刺激基因的表达，关键原因在于IRF3蛋白水平的降低。

进一步机制解析显示，MTAP缺失导致代谢物甲硫腺苷（MTA）积累，从而抑制蛋白精氨酸甲基转移酶PRMT5活性，引发E3泛素连接酶MID1上调，最终促进IRF3蛋白降解。由此，一个清晰的分子链条被建立起来：MTAP缺失→MTA积累→PRMT5抑制→MID1上调→IRF3降解→STING通路失活。值得注意的是，MTA可由肿瘤细胞分泌至微环境中，进一步抑制邻近免疫细胞的核酸感应能力，加重免疫抑制状态。

在干预方面，研究团队尝试使用FDA已批准的小分子代谢调节剂DFMO，通过阻断多胺生成减少MTA堆积。实验中，联合使用DFMO能够成功恢复PRMT5活性、提高IRF3水平，并重新激活STING通路反应。特别是在免疫完整小鼠模型中，联合治疗显著改善了STING激动剂在MTAP缺失肿瘤中的抗肿瘤效果，并增强了CD8⁺T细胞浸润。

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总体来看，研究团队通过系统的实验逻辑和多层验证清晰揭示了MTAP缺失会削弱细胞质核酸感应和STING通路，这一效应通过由MTA积累介导的PRMT5抑制及MID1上调引发IRF3降解的机制实现，可以通过DFMO药物有效干预逆转。该研究不仅为精准免疫治疗提供了切实可行的理论依据，而且揭示未来临床试验中应将MTAP状态列为关键生物标志物考虑。这一研究成果值得持续跟进，也将在生物医药产业大会等重要会议上持续引发业界深入讨论。

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