人工智能与生命科学领域的跨界融合正持续催生突破性创新。生物医药产业大会关注到，近日，人工智能巨头OpenAI与生物科技新锐Retro Bio共同宣布，在干细胞重编程技术方面取得重大进展。借助其专为蛋白质工程优化的人工智能模型GPT-4b micro，研究团队成功设计出性能显著优于天然版本的“山中因子”（Yamanaka factors）变体。实验结果显示，使用这些新型蛋白因子的实验组在关键多能性标志物的表达水平上，比传统野生型因子处理组提高了超过50倍。
图片来源：细胞与基因治疗领域
山中因子（通常指OCT4、SOX2、KLF4和MYC，简称OSKM）是iPSC再生医学领域的重要基础。自2006年日本学者山中伸弥揭示其可将成熟体细胞逆转为诱导多能干细胞（iPSC）以来，该技术为治疗包括失明、糖尿病、不孕症及器官功能衰竭等多种疾病提供了全新可能，并荣获2012年诺贝尔生理学或医学奖。然而，该技术在实际应用中始终面临转化效率极低的瓶颈：常规方法下，成功实现转化的细胞比例通常低于0.1%，整个过程耗时往往超过三周，尤其在来自老年个体或疾病模型的细胞中，效率更加不尽如人意。
传统实验方法直接优化这类复杂蛋白质序列，被喻为“大海捞针”。以SOX2为例，该蛋白包含317个氨基酸，任何微小变异都可能带来近乎无限组合（约10¹⁰⁰⁰种），远超传统“定向进化”技术的能力极限。
为解决这一难题，OpenAI与Retro Bio合作开发了专用AI系统GPT-4b micro。该系统整合了海量蛋白质序列数据、生物学文献、共进化信息、蛋白互作网络及三维结构信息，形成一个具有深度生物学理解的“蛋白质设计引擎”。该模型将有效上下文长度扩展至64,000 token，不仅能解析蛋白质的复杂功能逻辑，还可精准设计包括无序区域在内的关键功能片段——这也正是山中因子发挥功能的核心区域。
在GPT-4b micro的协助下，团队重点对SOX2与KLF4进行了蛋白质再设计，并获得四项关键发现：
（1）超高设计成功率：AI生成的“RetroSOX”序列中，超过30%的突变体在增强多能性标志物表达方面优于天然SOX2，平均发生逾100个氨基酸改变。针对KLF4设计的“RetroKLF”系列突变体成功率接近50%，远高于传统方法通常不足10%的筛选效率（见下图）。
▲突变体筛选效率（左）及序列改变比例（右）
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（2）效率显著提升：优选RetroSOX与RetroKLF组合使用时，重编程效率提高超过50倍。关键多能性标志物不仅表达水平大幅上升，其出现时间也提早数天（见下图）。实验第10天，突变体实验组（RK1至RK4为不同RetroSOX与RetroKLF变体）中晚期标志物TRA-1-60和NANOG呈显著富集，而野生型OSKM组在该时间点几乎未见表达。
▲最优突变体组合显著提升重编程效率（RK1–RK4为不同变体组合）
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（3）跨人群适用性增强：在来自50岁以上供体的间充质细胞中，仅7天即有超过30%的细胞启动重编程，12日内形成高质量iPSC克隆，内源关键基因激活率超过85%。
（4）安全性及治疗潜力提升：由此获得的iPSC经全面验证，显示具备完全多能性、正常核型与基因组稳定性，整体质量优于传统方法。尤其值得注意的是，这些“超级山中因子”变体展现出更强的DNA损伤修复能力（见下图），能更有效清除衰老细胞累积损伤，其细胞“年轻化”潜力远超野生型因子。
▲阿霉素应激处理后细胞DNA损伤水平比较，数值越低损伤越轻
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业内专家认为，这项AI驱动的技术突破极大缓解了iPSC技术长期面临的“低效与长周期”瓶颈，为推进规模化、个性化细胞治疗及抗衰老策略奠定基础。近年来，一系列对iPS细胞核心技术的持续突破，显著提高了细胞制备的效率与成品质量，为iPS细胞疗法的全球发展提供坚实支撑。
随着高质量、低成本、可规模化iPS细胞生产瓶颈的逐步攻克，相关疗法开发与临床应用进程正在加快。目前，国际范围内iPS细胞疗法研发呈现多领域并进态势。在肿瘤免疫治疗方面，Fate Therapeutics与Century Therapeutics等公司正推动iPS来源的通用型CAR-T及NK细胞疗法进入临床阶段。在组织修复领域，Cynata Therapeutics开发的iPSC-MSC产品在移植物抗宿主病和骨关节炎等疾病中显示出良好潜力。
中国创新力量也在快速崛起。生物医药产业大会看到，以中盛溯源为例，该公司通过建立多元iPS细胞分化技术体系，同步布局多条产品线，其针对间质性肺病、膝骨关节炎和移植物抗宿主病的iPSC-MSC疗法已进入临床Ⅰ期和Ⅱ期，基于iPSC的帕金森病治疗产品及肿瘤免疫NK细胞产品也均已进入临床阶段。这种多领域共同推进的格局，标志着iPS细胞疗法正从单点突破走向系统化、平台化发展。可以预见，iPS细胞生产与临床应用技术的持续突破，将为再生医学开启更为广阔的发展前景。
文章来源：细胞与基因治疗领域