2026生物医药产业合作大会了解到，在肿瘤前沿基础研究中，染色体外 DNA（extrachromosomal DNA，ecDNA）的形成、功能及遗传方式是备受关注议题之一。自 1964 年科学家首次在癌细胞中发现 ecDNA 以来，这类不依附于染色体、却高度活跃的遗传物质已被证实在肿瘤发生、进展及耐药中发挥重要作用，但其在细胞分裂过程中如何稳定传递的问题，长期困扰学界。

过去十余年，大量研究显示，ecDNA常携带高拷贝数的促癌基因，能够显著提升基因表达水平；同时，ecDNA还可通过与染色体空间接触，间接调控基因组表达。一年前，斯坦福大学团队对 39 个癌种、14,778 名患者的数据进行系统分析，发现约 17.1% 的肿瘤样本中存在 ecDNA，远高于此前普遍认为的 2%，进一步凸显了其在癌症生物学中的普遍性与重要性。

然而，一个核心问题始终未被解答：ecDNA本身不含着丝粒，在有丝分裂过程中，究竟如何避免被随机丢失，并稳定分配到子代细胞中？早在 1978 年，就有研究观察到 ecDNA 在分裂期可能与染色体共定位，但其分子基础一直不清楚。

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近日，由斯坦福大学 Howard Y. Chang 和 Paul S. Mischel 领衔的研究团队在《Nature》发表重磅论文，首次系统揭示了 ecDNA 随染色体完成有丝分裂的分子机制，为这一持续近 40 年的科学谜题提供了明确答案。

研究团队基于自研的全基因组功能筛选技术 Retain-seq，在 ecDNA 上鉴定出一类关键的基因组元件——“保留元件”（retention elements）。这些元件能够将 ecDNA 锚定在染色体相关蛋白上，使其在有丝分裂过程中“搭载”染色体进入子细胞。研究发现，保留元件主要由一组富含 CpG 的基因启动子构成，并具有明显的累加效应；当靶向提高这些区域的胞嘧啶甲基化水平时，保留元件的功能被削弱，ecDNA 随之丢失。

这一思路来源于团队此前对病毒遗传机制的启发。乳头瘤病毒和 EB 病毒等可通过特定 DNA 元件与染色质结合蛋白（如 BRD4）相互作用，从而附着在染色体上完成遗传分配。基于此，研究人员推测 ecDNA 上也可能存在类似的 DNA 序列。

为验证这一假设，Mischel 团队开发了 Retain-seq 鸟枪式筛选策略，在工程质粒中随机插入人类基因组 DNA 片段，系统筛选有助于游离 DNA 在细胞分裂中被保留的序列。通过这一方法，研究人员共筛选到 14,353 个保留元件，大多数集中在约 1 kb 的基因组片段内，并构建了系统性的保留元件数据集。随后，他们从真实癌细胞 ecDNA 中选取了 6 个保留元件，实验证实其确实具备显著的 DNA 保留能力。

进一步特征分析显示，保留元件在转录起始位点（TSS）和基因 5′ 非翻译区（UTR）高度富集，同时在启动子和增强子区域也显著集中。随着保留元件数量增加，ecDNA 在细胞分裂中的保留概率同步上升，表明其具有普遍存在、功能复合且可叠加的特性。

在机制层面，研究团队将目光投向有丝分裂期的染色体结构。尽管分裂期染色体高度压缩，但部分正在转录或即将恢复转录的位点会被标记为“有丝分裂书签”，以确保分裂后基因表达模式的快速恢复。研究结果显示，ecDNA 的保留元件正是通过与这些有丝分裂书签发生相互作用，实现与染色体的稳定共定位。仅连接一个保留元件，就可将 ecDNA 在单次有丝分裂中丢失的概率从 25% 降低至 10.4%；而在含癌基因的 ecDNA 中，98% 均检测到保留元件的存在。

此外，研究还解释了ecDNA 片段通常体积巨大的现象。许多ecDNA 长度超过1 Mb，远高于癌基因及其调控元件所需的约 100 kb。这种“冗余”结构使ecDNA 更可能包含多个保留元件，从而显著提高其在细胞分裂中被继承的概率。

在表观遗传层面，研究人员发现ecDNA 保留元件区域整体处于低甲基化状态。实验表明，提高这些 CpG 位点的甲基化水平，会削弱 ecDNA 与有丝分裂染色体的共定位，导致癌基因沉默或 ecDNA 丢失，并显著抑制癌细胞生长与存活。

总体来看，该研究明确提出：ecDNA 的遗传分配并非随机过程，而是由富含 CpG 的保留元件介导，通过低甲基化状态与染色体有丝分裂书签相互作用，从而实现稳定继承。这一发现不仅从根本上解释了 ecDNA 长期存在于癌细胞中的机制，也为通过表观遗传调控靶向 ecDNA、干预肿瘤进展提供了全新的理论基础，成为 2026生物医药产业合作大会 关注的基础研究突破之一。

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