在抗体药物偶联物（ADC）技术快速发展的同时，一类创新药物形式——抗体-降解剂偶联物（Degrader Antibody Conjugate, DAC）正成为生物医药领域的新焦点。2026创新药抗体&ADC合作大会关注到，这类技术将抗体的靶向递送能力与靶向蛋白质降解（TPD）的高效作用机制相结合，为传统“不可成药”靶点提供了全新的干预策略。

一、 技术原理：抗体递送与靶向降解的协同

DAC的核心设计理念是将具有蛋白质降解功能的分子（如PROTAC、分子胶等）通过连接子与靶向性抗体偶联，利用抗体的特异性将降解剂精准递送至目标细胞或组织，从而实现对靶蛋白的局部、高效降解。

抗体部分提供精准的靶向性。与传统ADC类似，DAC的抗体部分负责识别并结合靶细胞表面的特异性抗原，通过受体介导的内吞作用进入细胞。理想的抗体应具备高亲和力、高内化效率及良好的药代动力学特性。目前研究中多采用人源化或全人源单克隆抗体，以降低免疫原性。

降解剂部分是作用的核心。与ADC的细胞毒性载荷不同，DAC搭载的是可募集E3泛素连接酶并诱导靶蛋白泛素化降解的小分子。这些小分子降解剂通常由两个配体（分别结合靶蛋白和E3连接酶）通过连接子连接而成。它们在极低剂量下即可催化性地诱导蛋白质降解，理论上具有更高的效力和克服耐药性的潜力。

连接子是稳定与释放的关键。连接子需要在血液循环中保持稳定，防止载荷提前释放引起脱靶毒性；同时，在抗体-抗原复合物内吞进入溶酶体后，又需要在酸性或酶促条件下被有效切割，释放出具有活性的降解剂分子。可裂解连接子（如肽键、二硫键）和不可裂解连接子在设计中各有考量。

二、 研发进展：从概念到临床的探索

目前，DAC技术整体处于临床前和早期临床开发阶段，但已展现出令人瞩目的潜力。

临床前概念验证成果频出。多家生物技术公司与学术机构报告了针对不同靶点的DAC分子的临床前数据。例如，有研究报道了靶向HER2的DAC分子，在HER2阳性肿瘤模型中显著降解了胞内的致癌蛋白，并显示出比传统ADC更优的抗肿瘤活性。另有团队开发了靶向B细胞表面CD79b的DAC，成功降解了关键的转录因子，为B细胞淋巴瘤治疗提供了新思路。

技术平台不断优化。为了克服DAC分子在溶解性、稳定性、药代动力学等方面的挑战，研究者们正在优化多个环节。包括开发新型E3连接酶配体以拓展可靶向的E3连接酶库；设计更稳定的连接子-载荷化学；筛选具有更佳内化特性的抗体等。这些优化旨在提高DAC的治疗指数（疗效与毒性的窗口）。

首款候选药物步入临床。2023年，生物技术公司Orum Therapeutics宣布其针对不可成药致癌蛋白KRAS G12D的DAC药物ORM-5029（靶向GPC3）的I期临床试验完成首例患者给药，标志着全球首款DAC药物正式进入人体试验阶段，是DAC技术发展的一个重要里程碑。

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三、 核心优势与潜在挑战

核心优势：

拓展靶点空间：有望靶向传统小分子抑制剂和单抗难以作用的“不可成药”靶点，如转录因子、支架蛋白等。

高效催化作用：降解剂以催化模式工作，理论上低于化学计量的药物浓度即可实现持续、深度的靶蛋白清除，效力高，且可能克服因靶蛋白过表达或突变导致的耐药。

高组织选择性：利用抗体的靶向性，可将降解剂局限在特定病变组织，可能提高安全性，减少全身暴露带来的毒性。

潜在挑战：

分子设计与复杂性：构建一个兼具良好抗体药代动力学、高效内化、稳定连接、以及有效释放和功能的降解剂的三元复合物极具挑战，分子量大、理化性质复杂。

“钩状效应”风险：高抗原表达可能导致抗体饱和，影响对低抗原表达细胞的杀伤，即“旁观者效应”可能不如某些ADC显著。

PK/PD关系复杂：降解剂的催化模式、靶蛋白的再合成速率、抗体的内化与降解动力学等因素交织，使得药代动力学/药效学关系复杂，建模和剂量优化困难。

可能的耐药机制：肿瘤细胞可能通过下调抗原表达、改变内吞途径、或突变E3连接酶结合界面等机制产生耐药。

四、 未来展望

DAC代表了将靶向递送与催化降解相结合的下一代精准治疗范式。随着首批临床研究数据的读出，其安全性和初步疗效将得到验证。

未来，该技术的发展将聚焦于：

1）发现和验证更优的靶点-降解剂-抗体组合；

2）深入理解其独特的体内作用机制和潜在耐药性；

3）探索在肿瘤以外的疾病领域（如自身免疫病、纤维化疾病）的应用潜力。

尽管前路充满挑战，DAC技术为攻克难治性疾病开辟了一条充满希望的新途径。

文章来源：学以致道乎