近日，生物医药产业大会关注到，顶尖学术期刊《癌症细胞》发表了一项具有重要转化潜力的癌症研究。该研究通过创新的筛选体系，首次将计算生物学与高通量功能筛选深度结合，成功识别出ADAM12为调控肿瘤微环境中成纤维细胞功能状态的关键节点。靶向该分子可有效将抑制免疫的“冷肿瘤”微环境重编程为支持免疫攻击的状态，为克服当前免疫治疗耐药难题提供了全新的策略与靶点。

图片来源：细胞与基因治疗领域

免疫治疗改变了癌症治疗格局，但其疗效常因肿瘤微环境的抑制特性而受限。富含癌症相关成纤维细胞的肿瘤通常表现为“冷肿瘤”状态，其中活化的肌成纤维细胞会阻碍免疫细胞浸润并削弱其功能。尽管靶向这些细胞理论上可行，但由于成纤维细胞本身的高度异质性与可塑性，相关临床尝试屡遇挑战。精确解析其调控网络并实现定向重编程，成为领域内亟待解决的科学问题。

为此，研究团队设计了一套“计算预测-功能筛选”并行的系统性研究路径。在计算层面，他们整合了大规模人类癌症单细胞转录组、基因型-组织表达及癌症基因组图谱数据，依据细胞特异性、肿瘤特异性及不良预后关联等标准，筛选出54个高潜力候选基因。在功能验证层面，研究者建立了患者来源的原代成纤维细胞库，并利用优化的CRISPR干扰/激活工具与Perturb-seq技术平台，首次在患者来源的细胞中实现了高通量基因扰动与单细胞转录组的同步读取，从而绘制出具有因果关系的基因型-表型调控图谱。

生物医药产业大会了解到，在成纤维细胞中，I型干扰素响应程序与促肿瘤的肌成纤维细胞活化程序存在显著拮抗。增强前者并抑制后者，是驱动成纤维细胞向抗肿瘤表型转变的关键。综合筛选结果，金属蛋白酶ADAM12被锁定为核心调控分子，它通过双向调节TGF-β与I型干扰素信号通路，维持着成纤维细胞在促瘤与抗瘤状态间的平衡。

在后续多种临床前小鼠肿瘤模型（包括黑色素瘤、结直肠癌、胰腺癌及肺癌）中验证发现，特异性敲除成纤维细胞中的Adam12基因能显著抑制肿瘤生长。单细胞分析表明，该处理改变了肿瘤微环境中成纤维细胞的群体构成：终末分化的促瘤肌成纤维细胞比例下降，而更具祖细胞特性及干扰素响应状态的亚群成为主导。

这种改变进而重塑了整个肿瘤微环境，表现为细胞外基质结构疏松、血管正常化，为免疫细胞浸润创造了物理条件。特别是在对免疫治疗不敏感的胰腺癌“冷肿瘤”模型中，ADAM12的缺失显著增加了肿瘤内CD8+ T细胞的浸润数量，并提升了其功能活性，效应分子如颗粒酶B和干扰素-γ的表达明显上调。

鉴于其能有效改善T细胞浸润与功能，研究进一步探索了ADAM12靶向与现有免疫疗法的协同潜力。在免疫治疗耐药模型中，将成纤维细胞特异性Adam12敲除与PD-L1免疫检查点阻断联用，产生了显著的协同抗肿瘤效果。对临床数据的回溯分析也发现，ADAM12的高表达与患者不良预后相关，且与肿瘤内CD8+ T细胞浸润程度呈负相关。在结直肠癌免疫治疗队列中，无应答患者的癌症相关成纤维细胞普遍表现出更高的ADAM12表达。

据生物医药产业大会了解，该项研究不仅系统揭示了癌症相关成纤维细胞中一条可干预的“抗肿瘤轴线”，更重要的是发现了ADAM12这一具备高度转化潜力的治疗靶点。相较于此前广泛作用、毒性较大的策略（如泛TGF-β通路抑制），ADAM12在正常组织中表达极低，预示着其可能具有更好的治疗特异性与安全性。这一发现为破解“冷肿瘤”治疗困境、扩大免疫治疗受益人群带来了新的希望与扎实的科学依据。

文章来源：细胞与基因治疗领域