脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种遗传性神经肌肉疾病，主要表现为进行性肌无力与肌肉萎缩。该病致残率和致死率高，一度“无药可治”。每50个人中，就有一个体内存在可能致命的SMN基因突变。SMN1基因是维持运动神经元存活的关键，一旦功能丧失，就会引发SMA。患儿常逐渐丧失呼吸与吞咽能力，甚至危及生命。

过去，SMA的治疗主要依赖支持疗法与辅助通气，无法延缓疾病进展。上海创新药管线交易合作大会关注到，近年来，随着多款创新疗法相继获批，SMA患者迎来了新希望。全球范围内仍有数十款SMA新药在研，以期实现更优疗效甚至彻底治愈。

图片来源：医药观澜

SMA的基因发现与治疗方向

1995年，法国遗传学家Judith Melki及团队利用定位克隆技术揭示了SMA的分子基础。人类5号染色体上存在两个高度相似的基因：SMN1和SMN2。SMN1是主要生产功能性SMN蛋白的基因，而SMN2则作为“备用”，但由于关键单碱基突变，仅生产约10%~20%的功能蛋白。SMN1突变导致功能性SMN蛋白严重缺乏，引发运动神经元死亡与肌肉萎缩。

这一发现为SMA治疗提供了明确路径：要么修复SMN1基因，要么增强SMN2功能。

ASO疗法：首款SMA疗法诞生

反义寡核苷酸（ASO）药物能够通过碱基配对调控mRNA，进而调节基因表达。2006年，研究者在SMN2基因中发现“ISS-n1”片段会阻碍功能蛋白的生成。通过ASO分子抑制该片段，可增加功能性SMN蛋白生成。

首款ASO疗法Spinraza（诺西那生钠，nusinersen）在临床试验中显示显著疗效：2016年在美国获批上市，适用于SMA儿童和成人；2019年在中国获批。长期随访显示，接受治疗的儿童能够达到此前自然病程中无法达到的运动能力里程碑，包括100%能够独立坐起，88%能够自主行走。

基因疗法：首个SMA基因疗法诞生

基因疗法通过将功能正常的SMN1基因导入缺陷细胞，从根源治疗SMA。2008年，研究团队发现AAV9腺相关病毒能够穿透血脑屏障，将正常SMN1基因输送至中枢神经系统。在SMA小鼠和猴子模型中，疗法显著延长寿命并改善运动功能。

2013年，AveXis公司成立并开展临床试验。2019年5月，基因疗法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）获FDA批准，用于治疗2岁及以下的SMA患儿。长期随访数据显示，患者在接受治疗7.5年后仍维持原有运动能力里程碑，展现出持久疗效。

小分子疗法：SMA口服治疗时代开启

为满足患者对便捷疗法的需求，小分子药物研发也取得突破。Evrysdi（利司扑兰，risdiplam）通过直接穿透血脑屏障靶向SMN2前体mRNA，增加功能性SMN蛋白生成。

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临床数据显示：

2-7个月婴儿SMA患者中，41%治疗组能在无辅助下保持坐姿5秒以上；未治疗患儿均无法实现。

23个月随访中，81%患者无需永久通气支持即可生存。

2-25岁晚发型患者一年后运动功能评分平均提高1.36，而安慰剂组下降0.19。

Evrysdi于2020年获FDA批准上市，为SMA口服疗法开创了新时代。

展望未来

过去20余年，SMA治疗从“无药可治”到“多药可及”，经历了ASO疗法、基因疗法和小分子口服药的创新突破。全球仍有数十款SMA新药在研，上海创新药管线交易合作大会认为未来有望惠及更多患者，为攻克罕见病提供持续希望。

文章来源：医药观澜