引言

在生物医学领域，癌症免疫治疗正经历着革命性的变革。其中，mRNA疫苗技术因其能够激发人体免疫系统产生针对性的免疫反应而备受瞩目。然而，传统的脂质纳米颗粒（LNP）递送系统存在诸多局限，限制了其在癌症免疫治疗中的广泛应用。近期，ChinaBio生物医药投融资大会了解到，约翰·霍普金斯大学研究团队在Nature Communication期刊上发表了一项创新研究，介绍了一种名为LiNx的mRNA脂质纳米颗粒-纳米纤维水凝胶复合材料，为癌症免疫治疗提供了新的解决方案。

图片来源：RNAScript公众号

 

LiNx复合材料的设计与构建

LNP的筛选与优化

LNP作为mRNA的递送载体，其脂质成分及相对比例对转染效率和递送结果具有显著影响。研究团队通过体外和体内评估步骤，从1080种不同的LNP配方中筛选出了三种表现最佳的LNP：C10、D6和F5。这些LNP在体外对骨髓来源的树突状细胞（BMDCs）具有较高的转染效率，并能显著促进BMDC的成熟。进一步的小鼠模型实验显示，C10 LNP能够诱导双重Th1/Th2激活，并显示出最高的肿瘤生长抑制效力和生存率，为后续LiNx的制备提供了理想的选择。

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纳米纤维水凝胶复合材料（NHC）的整合

纳米纤维水凝胶复合材料（NHC）具有模拟软组织细胞外基质的能力，并能促进宿主免疫细胞的大量募集，形成局部免疫刺激微环境。研究团队将筛选得到的LNP（C10、D6和F5）掺入NHC中，制备了对应的LiNx变体。这种复合材料结合了LNP的高效转染能力和NHC的生物模拟特性，为诱导强大的抗原呈递和激活多种免疫细胞亚群提供了可能。

LiNx的体内表征与抗肿瘤效果

转染效率与宿主细胞招募

在C57BL/6小鼠模型中，研究团队发现D6-mRNA LiNx表现出最佳的转染效率。特别是在注射后10天，D6组的转染细胞数量显著高于C10和F5组。此外，D6-mRNA LiNx在招募巨噬细胞样细胞方面也表现出最高水平。这些结果表明，LiNx能够有效地招募宿主免疫细胞，并在体内实现高效的mRNA转染。

局部免疫刺激微环境的形成

LiNx的注射导致免疫细胞浸润数量显著增加，主要由适应性免疫细胞（T细胞和B细胞）组成。D6 LiNx组在注射后第14天的免疫细胞浸润数量仍然显著高于其他组，且炎症细胞因子、趋化因子以及Th1和Th2反应相关基因的表达水平也有所上调。这些发现表明，LiNx促进了免疫刺激微环境的形成，有助于诱导适应性免疫反应。

抗原特异性免疫反应的诱导

D6 LiNx组在单剂量免疫后展现出显著高于C10和F5 LiNx组的抗原特异性CD8+T细胞反应。此外，D6 LiNx组还具有最强的体液免疫和记忆性免疫效应。这些结果表明，LiNx能够诱导强大的抗原特异性免疫反应，为癌症免疫治疗提供了有力支持。

体内抗肿瘤疗效

在多个肿瘤模型中，D6 LiNx在单剂量免疫后均展现出显著的肿瘤抑制效果。与标准三剂量LNP方案相比，D6 LiNx组的中位生存时间显著延长。此外，D6 LiNx还能与免疫检查点抑制剂产生协同效应，进一步提高抗肿瘤效果。这些发现为LiNx在癌症免疫治疗中的应用提供了坚实的实验基础。

LiNx对肿瘤微环境的调节与免疫机制探索

通过对单剂量D6 LiNx处理组肿瘤块中浸润的免疫细胞进行分析，研究团队发现CD8+T细胞、CD4+T细胞、NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞的比例和浸润均有显著增加。此外，D6 LiNx还能显著增强Th1、Th2、Th17和Treg型免疫反应，尤其是Th17相关基因表达显著上调。这些结果揭示了LiNx在调节肿瘤微环境和增强抗肿瘤免疫反应方面的重要作用。

结论与展望

本研究开发的mRNA脂质纳米颗粒-纳米纤维水凝胶复合材料（LiNx）在癌症免疫治疗领域展现出了巨大的潜力。通过结合LNP的高效转染能力和NHC的生物模拟特性，LiNx能够在体内有效地招募宿主免疫细胞，并实现高效的mRNA转染，从而诱导强大的抗原特异性免疫反应和抗肿瘤效果。未来，随着对LiNx免疫机制的深入研究和技术的不断优化，ChinaBio生物医药投融资大会相信它将在癌症免疫治疗中发挥更加重要的作用，为患者带来新的治疗希望。

文章来源：RNAScript公众号