复旦大学雷群英团队在《自然》发表的最新研究被业内重点关注。ChinaBio生物医药投融资大会了解到，该研究首次揭示能量代谢核心产物乙酰辅酶A兼具信号分子特性，可直接影响线粒体自噬通路，并参与癌细胞对KRAS抑制剂的耐药形成。此结果刷新了对乙酰辅酶A的传统定位，为代谢调控、抗肿瘤机制研究与未来成药路径带来新的讨论方向。

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研究首先从线粒体自噬切入。团队通过模拟饥饿的培养方式，探究营养缺乏对细胞线粒体自噬的影响。实验显示，在饥饿培养基处理下，线粒体确实发生了自噬，但经典能量感应通路AMPK与mTORC1并未被显著激活。这意味着该自噬过程不依赖既往已知的代谢状态监测机制，而是受到另一类信号调控。

进一步的质谱分析显示，在多种细胞系中，饥饿培养基处理后，胞质乙酰辅酶A水平明显下降，而线粒体内乙酰辅酶A含量则保持稳定。为确认二者之间的关系，研究团队采用多种方法进一步降低细胞乙酰辅酶A水平，无论采用代谢抑制还是基因调控手段，均能增强线粒体自噬；而若敲除自噬上游的关键调控基因，则饥饿诱导或其他方式降低乙酰辅酶A的措施均无法再启动线粒体自噬。基于小鼠的体内实验进一步验证：营养缺乏引发的胞质乙酰辅酶A下降同样能在动物体内促进线粒体自噬。

机制层面的探索中，团队将注意力集中到可能参与乙酰辅酶A信号传导的受体。通过CRISPR筛选受乙酰辅酶A变化影响的潜在自噬受体，在候选名单中，NLRX1排名第一。后续实验证实，NLRX1缺失会显著抑制饥饿诱导的线粒体自噬，说明其处于乙酰辅酶A调控链条的关键位置。

研究进一步排除了乙酰化调控路径。尽管已有研究指出乙酰辅酶A耗竭会降低胞质蛋白整体乙酰化并诱导自噬，但团队检测后发现，饥饿培养基处理并不改变NLRX1的乙酰化水平。相反，乙酰辅酶A与NLRX1之间呈现类似配体–受体的特异性结合关系，团队还精确定位了结合位点。高营养条件下，高浓度乙酰辅酶A与NLRX1结合后，会抑制下游线粒体自噬通路；而营养不足时，乙酰辅酶A下降导致结合不充分，抑制被解除，自噬通路得以开启。

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在研究的最后阶段，团队将目光转向该机制的潜在临床应用价值，特别是KRAS抑制剂相关的耐药问题。实验显示，部分KRAS抑制剂确实会降低胞质乙酰辅酶A，并诱导线粒体自噬，而在NLRX1缺失的细胞中，这种诱导几乎完全消失。这说明乙酰辅酶A–NLRX1轴在KRAS抑制剂耐药形成中发挥了重要作用。研究由此提出：抑制线粒体自噬可能成为增强KRAS抑制剂抗肿瘤效力的潜在策略。

该成果整体上重塑了乙酰辅酶A作为代谢节点的经典认知：它不仅是糖、脂肪、蛋白质代谢的中心中间产物，也是参与细胞命运调节的信号分子。相关机制的扩展意义涉及禁食干预、能量状态调控、细胞稳态维持、肿瘤耐药机制等多个方向。

在ChinaBio生物医药投融资大会长期关注的领域中，这类围绕代谢–信号双通路交叉的科研突破在成药机制、靶点潜力、适应症拓展及产业投资判断中具有持续讨论价值。该研究为未来代谢类靶点布局、抗耐药策略构建及相关创新药管线的判断提供了新的科学依据。

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