引言

在癌症治疗的征途中，CAR T细胞疗法（Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy）以其独特的靶向性和高效性，为血液肿瘤患者带来了革命性的希望。然而，面对实体肿瘤的挑战，这一疗法却遭遇了“脱靶”毒性的难题。近日，ChinaBio合作大会了解到一项发表在《Nature》杂志上的研究，利用CRISPR基因编辑技术，为CAR T细胞疗法开辟了新的道路，实现了细胞因子在肿瘤内的“定点爆破”，展现了前所未有的疗效和安全性。

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CAR T细胞疗法的挑战

CAR T细胞疗法通过基因工程技术，将能识别癌细胞表面特定抗原的受体植入T细胞中，使其能够精准地攻击癌细胞。然而，在应对实体肿瘤时，CAR T细胞往往难以区分癌细胞和正常细胞，导致“脱靶”毒性，严重限制了其应用。

基因编辑技术的突破

为了克服这一难题，研究团队利用CRISPR基因编辑技术，开发出了一种创新的策略。他们不再依赖于传统的人工诱导系统，而是寻找T细胞内部天然存在的、仅在肿瘤内被激活的基因作为“开关”。通过CRISPR技术，研究人员将这些基因的调控元件与细胞因子的基因相结合，实现了细胞因子在肿瘤内的精确释放。

寻找“肿瘤GPS”

为了找到这些理想的“开关”基因，研究团队对肿瘤内的CAR T细胞和脾脏中的CAR T细胞进行了RNA测序，通过比较两组细胞的基因活性图谱，筛选出了多个候选基因。经过进一步的验证和筛选，NR4A2和RGS16两个基因脱颖而出。这两个基因在肿瘤内的表达水平显著高于脾脏等外周组织，且对CAR T细胞的核心功能无显著影响，因此成为理想的“开关”基因。

精准递送细胞因子

利用NR4A2和RGS16基因作为“开关”，研究团队成功地将IL-12和IL-2等细胞因子精准地递送到肿瘤内。在动物模型中，这种经过基因编辑的CAR T细胞不仅显著抑制了肿瘤的生长，甚至在部分实验中实现了肿瘤的完全清除，且未观察到任何毒副作用。

唤醒宿主免疫大军

更令人振奋的是，这种基因编辑的CAR T细胞不仅能够直接杀伤癌细胞，还能够唤醒宿主自身的免疫大军，形成“滚雪球”效应。当细胞因子在肿瘤内释放时，它们不仅激活了CAR T细胞，还吸引了大量处于“沉睡”状态的T细胞，进一步增强了抗肿瘤的免疫反应。

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临床转化潜力

研究团队还对人类肿瘤单细胞测序数据库进行了分析，发现NR4A2和RGS16基因在人类患者的肿瘤浸润T细胞中同样高表达。此外，他们还成功地在B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者的T细胞中实施了这一基因编辑技术，并取得了令人鼓舞的结果。这些发现为该技术的临床转化提供了有力的支持。

结语

ChinaBio合作大会认为这项研究不仅为CAR T细胞疗法攻克实体肿瘤提供了全新的思路，更为细胞治疗领域带来了深远的影响。通过精准地编程“活体药物”，我们有望开启一个精准武装细胞疗法的新时代，为更多癌症患者带来生命的曙光。

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