引言

随着全球老龄化趋势的加剧，阿尔茨海默病（AD），这一破坏性的神经退行性疾病，正日益成为影响人类健康和生活质量的重大挑战。传统治疗手段在缓解疾病进展方面效果有限，迫切需要新的治疗策略。近年来，基因疗法作为生物医药技术的前沿领域，为阿尔茨海默病的治疗带来了前所未有的希望。生物医药产业大会将详细介绍一种利用AAV9向神经元靶向递送Caveolin-1（Cav-1）的基因疗法，其在动物模型中的研究成果为阿尔茨海默病的治疗开辟了新的道路。

 

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阿尔茨海默病的病理特征与治疗困境

阿尔茨海默病的主要病理特征包括细胞外的β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经元内的神经原纤维缠结（NFT），这些病理变化导致严重的神经元损伤和认知功能下降。目前，虽然已有几种抗淀粉样蛋白单克隆抗体获得美国FDA批准用于早期阿尔茨海默病的治疗，但它们在减轻淀粉样蛋白负担和缓解早期症状方面的疗效有限，对疾病整体进展的影响并不显著。因此，寻找新的治疗靶点和治疗策略成为当务之急。

 

基因疗法的创新之处

基因疗法作为一种新兴的生物医药技术，通过直接干预致病基因的表达或功能，为遗传性和难治性疾病的治疗提供了全新的思路。在阿尔茨海默病的治疗中，增强内在神经保护通路的基因疗法尤为引人注目。加州大学圣地亚哥分校的研究团队发现，小窝蛋白-1（Cav-1）作为一种膜脂支架蛋白，在调节多种促生长和促存活的信号通路中发挥着重要作用。通过向神经元靶向递送Cav-1，可以增强神经元的生存能力和突触功能，从而减缓神经退行性病变和防止认知能力进一步下降。

 

AAV9介导的Cav-1递送系统

为了实现Cav-1在神经元中的靶向递送，研究人员选择了腺相关病毒9型（AAV9）作为载体。AAV9具有高效转导神经元、低免疫原性和长期表达外源基因的能力，使其成为基因疗法中的理想载体。通过将编码Cav-1的基因构建到AAV9载体中，并注射到动物模型的大脑中，研究团队成功实现了Cav-1在神经元中的稳定表达。

 

动物模型中的研究成果

在具有淀粉样蛋白病理特征的阿尔茨海默病临床前模型（PSAPP小鼠和APPKI小鼠）中，研究团队探究了症状出现时给予海马体SynCav1递送的效果。研究结果表明，给予SynCav1的小鼠在认知功能、海马体依赖性记忆能力方面表现出显著改善。转录组分析进一步揭示了SynCav1能够下调神经退行性病变特异性通路，上调突触和认知相关通路，从而保护中枢神经系统免受损害。

 

机制研究与候选蛋白的确定

体外实验表明，转染了SynCav1的小鼠原代皮质神经元表现出p-CaMKII和p-CREB表达水平的升高，这提示SynCav1可能通过增强神经元和突触的活性来保护中枢神经系统。此外，活动依赖性神经保护蛋白（ADNP）被确定为可能介导SynCav1对认知的神经保护作用的候选蛋白。亚细胞膜分离实验显示，SynCav1保留了位于膜脂筏的垂体腺苷酸环化酶激活多肽I型受体（PAC1R），这是一种已知的ADNP表达调控因子。这些发现共同揭示了SynCav1在阿尔茨海默病治疗中的潜在机制。

 

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结论与展望

综上所述，利用AAV9向神经元靶向递送Cav-1的基因疗法在阿尔茨海默病动物模型中取得了显著的治疗效果。这一创新疗法不仅为阿尔茨海默病的治疗提供了新的策略，也为其他神经退行性疾病的治疗提供了借鉴和启示。随着基因编辑技术、载体系统和递送技术的不断进步，基因疗法在生物医药领域的应用前景将更加广阔。未来，生物医药产业大会期待更多基于基因疗法的创新疗法不断涌现，为人类健康事业作出更大的贡献。

 

文章来源：腾讯网