胶质母细胞瘤（GBM）因其血脑屏障阻隔、免疫抑制微环境及高度异质性，始终是实体瘤免疫治疗的“顽固堡垒”。尽管CAR-T疗法在血液肿瘤中战绩显赫，却在脑瘤战场屡屡受挫。生物医药管线CGT合作大会关注到，近期发表于 Nature Biomedical Engineering的研究提出了一种颠覆性策略：跳过体外制备，直接在患者体内将中性粒细胞重编程为CAR抗癌细胞。这一技术突破，有望为脑癌患者打开一扇新的生命之门。
一、 脑癌免疫治疗的现实困境与中性粒细胞的天然优势
血脑屏障（BBB）的物理阻隔是首要难题。传统的大分子药物和细胞疗法难以高效穿透BBB，导致肿瘤局部药物浓度不足。即便采用颅内局部注射，也存在浸润不均和操作风险高的问题。
肿瘤微环境（TME）的免疫抑制是另一重障碍。胶质瘤微环境中富含髓源性抑制细胞（MDSC）、调节性T细胞（Treg）及免疫抑制因子，使得浸润的T细胞极易进入耗竭状态，丧失杀伤功能。
中性粒细胞的“先天禀赋”使其成为理想的载体候选。作为体内数量最丰富的白细胞，中性粒细胞具有天然的跨血管迁移能力，能自发穿过血脑屏障向炎症部位（如肿瘤）聚集。其生命周期短，作为“瞬时疗法”可有效降低长期毒性风险。然而，中性粒细胞难以在体外扩增和转染，传统体外改造路径几乎走不通，体内原位编程因此成为必由之路。
二、 NeuSMRT平台：体内编程的双重精准控制
普渡大学与宾夕法尼亚州立大学联合团队开发的NeuSMRT（中性粒细胞特异性修饰RNA翻译平台），通过两大核心技术模块解决了递送与表达的精准性问题：
- 靶向递送模块：工程化囊泡导航
研究团队利用工程化的细胞外囊泡（EVs）或脂质纳米颗粒（LNP）作为载体，在其表面展示靶向中性粒细胞特异性表面蛋白CD177的肽段。这种“分子导航”显著提升了载体对循环中性粒细胞的归巢效率，相比非靶向载体，其递送修饰RNA（modRNA）的效率大幅提升，且主要富集在骨髓、脾脏等中性粒细胞富集区，避免误伤其他器官。
- 特异性表达开关：microRNA逻辑门
为防止CAR在非目标细胞（如T细胞、肝细胞）中脱靶表达，研究团队设计了一套精巧的microRNA响应开关（L7Ae:k-turn系统）。该开关利用miR-142和miR-223在中性粒细胞中高表达的特性，通过分子互补抑制L7Ae蛋白在其他细胞中的翻译，从而将CAR蛋白的表达严格限制在中性粒细胞内部，确保了治疗的安全性。
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三、 抗肿瘤机制：直接杀伤与微环境重塑
体内生成的CAR中性粒细胞展现出了多维度的抗肿瘤活性：
直接肿瘤杀伤。表达靶向胶质瘤抗原（如CLTX肽）的CAR后，中性粒细胞通过增强的吞噬作用、释放活性氧（ROS）及形成中性粒细胞胞外诱捕网（NET）直接清除肿瘤细胞。在3D胶质瘤球体及低氧模型中，CAR中性粒细胞仍保持强大的穿透与杀伤能力。
重塑免疫微环境（从“冷”变“热”）。这是该疗法的关键附加值。研究显示，CAR中性粒细胞浸润后，肿瘤局部的CD8+ T细胞招募显著增加，且T细胞活化标志物（如CD69、IFN-γ）上调。同时，髓系细胞的免疫抑制功能被削弱，整体上逆转了TME的免疫抑制状态，为联合免疫治疗创造了有利条件。
协同增效作用。在临床前模型中，CAR中性粒细胞与替莫唑胺（TMZ）化疗或CAR-T细胞疗法联用，表现出显著的协同效应，进一步延长了荷瘤小鼠的生存期。
四、 技术优势与临床转化潜力
制造范式革新。NeuSMRT平台实现了“体内工厂”模式，患者仅需静脉注射载药囊泡，体内数亿计的中性粒细胞即可在数小时内转化为抗癌细胞。这彻底规避了体外细胞培养耗时长、成本高、批次差异大等痛点，尤其适合胶质母细胞瘤这类急需快速干预的疾病。
安全性可控。由于中性粒细胞寿命短（约数天），CAR表达是瞬时的，可避免长期存在的靶向/脱靶毒性。在实验犬模型中，该治疗方案未引发显著的血液学、生化或神经系统毒性，初步验证了其临床安全性。
广谱应用前景。虽然目前聚焦于脑癌，但该平台理论上可适配不同靶点的CAR结构，未来有望扩展至其他血脑屏障难以穿透的实体瘤或中枢神经系统疾病。
五、 挑战与未来展望
尽管前景光明，体内CAR中性粒细胞疗法仍面临挑战。递送效率的进一步提升是关键，需优化载体以覆盖更高中性粒细胞比例。CAR结构的优化（如引入共刺激域）仍需探索以最大化杀伤效能。此外，人体免疫系统的复杂性可能带来不同于小鼠模型的安全性与有效性差异，需在临床试验中严密监控。
这项研究标志着免疫细胞疗法从“体外工厂”走向“体内编程”的重要转折。随着后续临床开发的推进，体内编程CAR中性粒细胞有望成为对抗胶质母细胞瘤及其他难治性实体瘤的新锐武器。
文章来源：菲常医讯
